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1. 9.1.1 薬剤等による白血球減少の既往歴のある患者

   本剤の投与により重篤な好中球減少が認められている。,,

2. 9.1.2 血小板減少（25,000/mm³以上100,000/mm³未満）のある患者

   本剤の投与により重篤な血小板減少が認められている。,,,

3. 9.1.3 精神病、思考異常の既往歴のある患者、薬剤による精神病反応又は神経毒性を呈したことのある患者

   精神神経系障害を悪化させるおそれがある。

ガンシクロビルの血中半減期の延長とクリアランスの低下の報告がある。,

肝機能障害を悪化させるおそれがある。

1. 9.4.1 *妊娠する可能性のある女性が使用する場合、投与期間中は有効な避妊を行うよう指導すること。,,
2. 9.4.2 *パートナーが妊娠する可能性のある男性が使用する場合、投与期間中及び投与後90日間は有効な避妊を行うよう指導すること。マウスを用いた小核試験等において遺伝毒性が認められている。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ウサギ、静脈内投与）で、妊孕性の低下、催奇形性（外形異常等）及び遺伝毒性があることが報告されている。,,,,

投与期間中は授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）において、乳汁への移行が認められている。また、本剤は動物実験（マウス）において発がん性が認められている。,

長期投与による発がん性及び生殖毒性の可能性があることを慎重に考慮し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。小児等を対象とした臨床試験は実施していない。,,,

腎機能障害例への投与を参考にし、用量を調節するなど、慎重に投与すること。本剤は、主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 11.1.1 骨髄抑制、汎血球減少、再生不良性貧血、白血球減少、好中球減少、貧血、血小板減少（いずれも頻度不明）

   投与中に重篤な白血球減少、好中球減少、貧血、血小板減少を伴う場合には、造血促進因子を投与するか又は本剤の投与を中止すること。,,,,,

2. 11.1.2 血小板減少に伴う重篤な出血（消化管出血を含む）（頻度不明）

   ,,,

3. 11.1.3 腎不全（頻度不明）

4. 11.1.4 膵炎（頻度不明）
5. 11.1.5 深在性血栓性静脈炎（頻度不明）
6. 11.1.6 痙攣、精神病性障害、幻覚、錯乱、激越、昏睡（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 敗血症等の骨髄障害及び免疫系障害に関連する感染症（頻度不明）

1. 14.1.1 補液で希釈する際、補液によっては白濁あるいは結晶が析出する場合があるのでそのような場合には投与しないこと。本剤希釈用の補液としては、生理食塩液、5%ブドウ糖液、リンゲル液あるいは乳酸リンゲル液を使用することが望ましいが、その希釈溶液の濃度は10mg/mLを超えないこと。また、配合変化が起こりやすいので、他剤（希釈用の補液は除く）との混注はしないこと。希釈した溶液は細菌汚染等を防止するため、24時間以内に使用すること。また、冷凍しないこと。
2. 14.1.2 保存時：バイアル内にて注射用水で溶解後室温で24時間の安定性が確認されている。
   なお、結晶が析出するおそれがあるので、冷蔵庫保存は行わないこと。
3. 14.1.3 本剤は注射用水で溶解後はpH約11と強アルカリ性を呈することから、取扱い時にはゴム手袋、防護メガネ等の着用が望ましい。皮膚に本溶液が付着した場合には、石鹼で洗い、水で完全に洗い落とすこと。眼に本溶液が入った場合には、15分間水で洗眼すること。また、本剤は発がん性を有する可能性があるため、繰り返し直接手で触れたり、吸入したり又は眼の中へ入れないように十分に注意すること。

本剤は強アルカリ性（pH 約11）を呈することから、点滴静注部位の血管痛を訴えたり、静脈炎があらわれることがあるので、薬液が速やかに希釈分散するよう十分な血液のある静脈にのみ慎重に投与すること。

*海外で実施された非無作為化非盲検の市販後臨床試験において、サイトメガロウイルス感染症の発症抑制のため本剤のプロドラッグであるバルガンシクロビルを最長200日間投与された成人の腎移植患者（24例）では、非投与患者（14例）と比較して、精子濃度が低下したとの報告がある。ただし、バルガンシクロビル投与終了6ヵ月後には、バルガンシクロビル投与患者（20例）の精子濃度は非投与患者（10例）と同程度まで回復した。,

1. 15.2.1 遺伝毒性：ヒト細胞を用いた姉妹染色分体交換試験、マウスを用いた小核試験、マウスリンパ腫細胞を用いた遺伝子突然変異試験では、遺伝毒性が認められた。,,,,
2. 15.2.2 がん原性：マウスに18ヵ月間経口投与したがん原性試験において、20mg/kg/日以上の投与量で雄の包皮腺及びハーダー腺、雌の生殖器及び肝臓、雌雄の前胃等に腫瘍の発生が増加したとの報告がある。,,
3. 15.2.3 精子形成能：動物実験（マウス、ラット、イヌ）において、ガンシクロビルは治療濃度域以下の曝露で精子形成機能障害を起こすことが認められている。,
4. 15.2.4 胎盤通過性：ex vivoヒト胎盤モデルにおいてガンシクロビルは胎盤を透過することが報告されている。ガンシクロビル濃度が1～10μg/mLにおいて、ガンシクロビルの透過に飽和が認められなかったことから、胎盤通過のメカニズムは主として単純拡散によるものと考えられる。
5. 15.2.5 ヒト骨髄細胞の増殖に対する作用：ヒト骨髄細胞の増殖に対するガンシクロビルの作用をin vitroで検討した結果、ガンシクロビルの骨髄ヘの毒性は10μmol/L以上であらわれており、アシクロビル（ID₅₀≧100μmol/L）より強く、ビダラビン、トリフロロチミジン（ID₅₀=1～10μmol/L）より弱かった。

腎機能正常患者にガンシクロビル5mg/kgを1時間点滴静注時の平均血中半減期は約3.6時間、全身クリアランスは4.20±2.13mL/min/kgであった¹⁾（外国人のデータ）。

血漿蛋白結合率は、0.5～51μg/mLの濃度範囲において、1～2%（外国人のデータ、平衡透析法）。

大部分が未変化体のままで尿中に排泄される¹⁾（外国人のデータ）。

患者に3日間で総量1,800～2,550mgを点滴静注したときの3日間の尿中回収率は37～126%であった¹⁾（外国人のデータ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者に5mg/kgを1時間点滴静注時の平均血中半減期は約11.5時間、全身クリアランスは1.20±0.87mL/min/kgであった¹⁾（外国人のデータ）。,

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相一般臨床試験

   免疫機能の低下した患者17例（後天性免疫不全症候群、臓器移植、悪性腫瘍等）にガンシクロビルとして通常5mg/kgを12時間毎（腎機能異常患者ではクレアチニンクリアランス値を指標として適宜減量）、14～21日間点滴静注した結果、発症した重篤なサイトメガロウイルス感染症に対する感染部位別有効率は、網膜炎100%（8/8例）、肺炎66.7%（4/6例）、腎症100%（2/2例）、大腸炎、肝炎、髄膜炎がそれぞれ100%（1/1例）であった。
   副作用発現頻度は50%（8例/16例）であった。主な副作用は白血球減少25%（4例/16例）及び血小板減少25%（4例/16例）であった²⁾。

2. 17.1.2 海外一般臨床試験

   米国で実施された314例の免疫低下時における重篤なサイトメガロウイルス感染症患者にガンシクロビルとして主に5mg/kgを12時間毎もしくは2.5mg/kgを8時間毎（腎不全患者ではクレアチニンクリアランス値を指標として適宜減量）、14～21日間点滴静注した結果、感染部位別有効率は、網膜炎84%（91/108例）、大腸炎83%（35/42例）、肺炎72%（26/36例）及びその他の感染症（中枢神経、全身性など）61%（11/18例）であった。
   副作用発現頻度は59%（184例/314例）であった。主な副作用は好中球減少31%（97例/314例）及び血小板減少6%（20例/314例）であった³⁾。

ガンシクロビルはサイトメガロウイルス感染細胞内においてウイルス由来のプロテインキナーゼ（UL97）にリン酸化されてガンシクロビル一リン酸になり、さらにウイルス感染細胞に存在するプロテインキナーゼにリン酸化されて活性型のガンシクロビル三リン酸になる。ガンシクロビル三リン酸はウイルスDNAポリメラーゼの基質であるデオキシグアノシン三リン酸（dGTP）の取り込みを競合的に阻害し、ガンシクロビル三リン酸がDNAに取り込まれ、ウイルスDNAの延長を停止又は制限することによってDNA鎖の複製を阻害する^4),5),6)。

1. 18.2.1 ヒトサイトメガロウイルスの標準株（AD169, Towne, Major, BT1943, Davis）に対するin vitroにおけるガンシクロビルのIC₅₀値は、0.4～7.0μmol/Lであった。また、臨床分離株（後天性免疫不全症候群、ヒトサイトメガロウイルス単核症及び腎移植患者等からの分離株）に対するin vitroでのガンシクロビルのIC₅₀値は、0.08～14μmol/Lであった^{7),9),10),11),12)}。
2. 18.2.2 マウスにマウスサイトメガロウイルスを接種し、感染後6時間目より、1～50mg/kgを1日2回、5日間皮下投与した実験では、ガンシクロビル投与群の生存率は25mg/kg以上の用量で75%以上であったが、対照（生理食塩液）群では10%であった⁸⁾。

免疫機能の低下した患者に発症したサイトメガロウイルス感染症の治療のためにガンシクロビルを点滴静注あるいは経口で長期間投与した場合、耐性ウイルスが検出される場合がある。耐性ウイルスには、ガンシクロビルのモノリン酸化に関与するウイルスキナーゼ（UL97）遺伝子又はウイルスDNAポリメラーゼ（UL54）遺伝子の変異がみられる。UL97遺伝子が変異したウイルスはガンシクロビルに対してのみ耐性を示し、一方、UL54遺伝子が変異したウイルスは、類似の作用機序を持つ他の抗ウイルス剤にも交差耐性を示す。
サイトメガロウイルス網膜炎と診断されたAIDS患者にガンシクロビルが点滴静注され、3ヵ月以内の投与では耐性ウイルスは検出されなかったが、3ヵ月以上の投与では7.6%の患者に耐性ウイルスが検出された。
固形臓器移植患者に移植後10日以内から100日までガンシクロビルが経口投与され、移植後100日目に採血できた103例の血液サンプルから分離した多形核白血球について、サイトメガロウイルスの遺伝子型変異解析を実施した結果、2例にUL97耐性変異体（1.9%）が検出された。また、移植後12ヵ月までにサイトメガロウイルス感染症が疑われた患者33例の内、2例にUL97耐性変異体（6.1%）が検出されたが、UL54耐性変異体は検出されなかった^{13),14),15),16),17),18)}。