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1. 9.1.1 **活動性B型肝炎患者、B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）

   活動性B型肝炎患者では、肝炎の治療を優先すること。本剤の治療期間中及び治療終了後は、継続して肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。本剤が投与された患者において、B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。,

2. 9.1.2 感染症の患者又は感染症が疑われる患者

   感染症を合併している場合は感染症の治療を優先すること。,,,

妊娠可能な女性に投与する場合には、本剤投与中及び最終投与後6ヵ月間は適切な避妊を行うよう指導すること。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。ヒトCD19トランスジェニックマウスに妊娠前から妊娠期間中に投与した試験で、受胎率の低下、本剤の胎児への移行及び胎児のB細胞数減少が認められており、ヒトCD19トランスジェニックマウスに妊娠期間中から授乳期間中に投与した試験で、出生児のB細胞減少及び抗体産生能低下が認められている。マウス出生児のB細胞減少は出生後357日までに回復したが、抗体産生能は出生後399日の成熟期に達した後も持続的な低下が認められている。,,
2. 9.5.2 IgG抗体は胎盤通過性があることが知られている。本剤の投与を受けた患者からの出生児においては、感染のリスクが高まる可能性があるため、生ワクチン又は弱毒生ワクチンを接種する際には注意が必要である。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトIgGは乳汁中に移行することが知られている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 **Infusion reaction（11.3%）

   アナフィラキシー、頭痛、悪心、傾眠、呼吸困難、発熱、筋肉痛、発疹、動悸等があらわれることがある。臨床試験において、infusion reactionは初回投与時に多く認められたが、2回目投与以降の投与時にも認められている。異常が認められた場合には投与中断、中止、投与速度を緩める等の対応を行い、適切な処置を行うこと。また、重度のinfusion reactionがあらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 **感染症（13.5%）

   細菌、真菌、あるいはウイルスによる感染症（肺炎等）があらわれることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察すること。,,,

3. 11.1.3 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

   本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察すること。意識障害、認知機能障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、構音障害、失語等の症状があらわれた場合には、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 **滅菌シリンジを用いてバイアルから全量を抜き取り、3バイアル分の本剤を日局生理食塩液250mL点滴バッグ内に注入し、希釈して用いること。なお、バイアルのゴム栓の穿刺には、可能な限り21G又はより細い注射針を使用すること。また、バイアルスパイク又は閉鎖式薬物移送システム（CSTD）は使用しないこと。これらの器具の使用により、ゴム栓が損傷するおそれがある。
2. 14.1.2 希釈後に静かに転倒混和すること。抗体が凝集するおそれがあるので、希釈時及び希釈後に泡立つような激しい振動を加えないこと。
3. 14.1.3 微粒子及び変色がないか、目視検査を行うこと。溶液の混濁、変色又は異物を認めたものは使用しないこと。
4. 14.1.4 希釈した液を投与前に室温になるまで放置すること。（加熱しないこと。）
5. 14.1.5 希釈した液は速やかに使用すること。なお、やむを得ず保存する場合は、希釈した液を2℃～8℃で保存し、24時間以内に使用すること。希釈した液を25℃以下で保存する場合は、4時間以内に使用すること。使用後の残液は廃棄すること。

1. 14.2.1 本剤は独立したラインにて投与するものとし、他の注射剤、輸液等と混合しないこと。
2. 14.2.2 無菌の蛋白結合性の低い0.2又は0.22μmのインラインフィルターを使用すること。
3. 14.2.3 本剤投与時は、患者の状態を十分に観察しながら、以下の表に記載した投与速度を参考に、90分以上かけて投与すること。投与後少なくとも1時間は患者の観察を行う。

   時間	投与速度（mL/時）
   0～30分	42
   31～60分	125
   61分～	333

臨床試験において抗体反応が検出された患者が認められたが、抗体発現と臨床効果又は有害事象との相関は認められなかった。

• 〈視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）〉

  視神経脊髄炎スペクトラム障害患者173例を対象に、本剤300mgを1日目及び15日目に2回静脈内投与した際の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである（日本人及び外国人データ）¹⁾。

  

  薬物動態パラメータ
  Cmax （μg/mL）	CL （L/日）	分布容積 （Vss）（L）	T1/2 （日）
  1st dose：97.7（37.4） （N=173） 2nd dose：108（45.4） （N=168）	0.2（34.3） （N=137）	4.21（27.3） （N=137）	18（27.2） （N=137）
  ［幾何平均値（幾何CV%）］

• 〈IgG4関連疾患〉

  IgG4関連疾患患者68例に対して本剤300mgを1日目、15日目及び26週目に静脈内投与した際の薬物動態パラメータは以下のとおりである（日本人及び外国人データ）²⁾。

  薬物動態パラメータ
  Cmax （μg/mL）	AUCcum （μg・日/mL）	T1/2 （日）
  1st dose：108（32.9） （N=63） 2nd dose：133（39.2） （N=64） 3rd dose：100（21.8） （N=51）	4620（1720） （N=64）	18.4（4.21） （N=53）
  ［平均値（標準偏差）］

• **〈全身型重症筋無力症〉

  全身型重症筋無力症患者119例に対して本剤300mgを抗アセチルコリン受容体（AChR）抗体陽性集団には、1日目、15日目及び183日目に、抗筋特異的チロシンキナーゼ（MuSK）抗体陽性集団には1日目及び15日目に静脈内投与した際の薬物動態パラメータは以下のとおりである（日本人及び外国人データ）³⁾。

  薬物動態パラメータ
  測定時点	Cmax （μg/mL）	AUC0-14day （μg・日/mL）	T1/2 （日）
  1日目	113（32.2） （N=107）	893（240） （N=104）
  15日目	139（49.4） （N=110）	1180（432） （N=110）	19.0（4.49） （N=90）
  183日目	110（24.6） （N=64）	1090（256） （N=64）
  ［平均値（標準偏差）］

ヒトCD19トランスジェニックマウスに本薬3及び30mg/kgを週1回5週間反復静脈内投与したとき、妊娠18日目の母体に対する胎児中の本薬の濃度比は本薬3及び30mg/kgでそれぞれ114及び31.1%であり、胎児に本薬が移行することが示唆された。

1. 16.8.1 **薬力学

   再発型多発性硬化症^a）患者22例にプラセボ又は本剤30、100及び600mgを1日目及び15日目に2回静脈内投与^b）した際のB細胞数の推移は下記のとおりである（外国人データ）。,
   a）本剤の承認効能又は効果：視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防、IgG4関連疾患の再燃抑制、全身型重症筋無力症（ステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤が十分に奏効しない場合に限る）
   b）本剤の承認用法及び用量：1回300mgを初回、2週後に点滴静注し、その後、初回投与から6ヵ月後に、以降6ヵ月に1回の間隔で点滴静注する。

   

• 〈視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）〉
  1. 17.1.1 第Ⅱ/Ⅲ相国際共同試験

     視神経脊髄炎スペクトラム障害患者230例（日本人患者8例）を対象に、1日目及び15日目の2回、本剤300mg又はプラセボを静脈内投与する二重盲検プラセボ対照試験を実施した。本剤の2回目の投与後、6ヵ月に1回の間隔で静脈内投与が行われた（来院間隔の許容幅は規定日の前後7日間であった）。二重盲検プラセボ対照試験の結果、主要評価項目である判定委員会（AC）で判定された発作までの期間は以下のとおりであった^4),5)。

     表1.主要評価項目であるACで判定された発作までの期間の主要解析

     	本剤群	プラセボ群
     全体集団
     例数	174例	56例
     再発が認められた患者	21例（12.1%）	22例（39.3%）
     リスク減少率	72.8%（ハザード比：0.272、95%信頼区間：0.1496-0.4961）
     抗AQP4抗体陽性集団
     例数	161例	52例
     再発が認められた患者	18例（11.2%）	22例（42.3%）
     リスク減少率	77.3%（ハザード比：0.227、95%信頼区間：0.1214-0.4232）
     抗AQP4抗体陰性集団
     例数	13例	4例
     再発が認められた患者	3例（23.1%）	0例
     リスク減少率	―

     

     

     また、投与開始後197日目までの本剤群での有害事象発現頻度は71.8%（125/174例）であり、プラセボ群の発現頻度73.2%（41/56例）と同程度であった。本剤群で認められた主な有害事象は、尿路感染11.5%（20/174例）、関節痛9.8%（17/174例）、注入に伴う反応9.2%（16/174例）であった⁶⁾。

• 〈IgG4関連疾患〉
  1. 17.1.2 第Ⅲ相国際共同試験

     活動性（初発又は再燃）のIgG4関連疾患患者^注2)135例（日本人患者27例）を対象に、1日目、15日目及び26週目の3回、本剤300mg又はプラセボを静脈内投与する二重盲検プラセボ対照試験を実施した。本剤の3回目の投与後、6ヵ月に1回の間隔で静脈内投与が行われた。二重盲検プラセボ対照試験の結果、主要評価項目である、治療を要し、かつ、判定委員会（AC）で判定されたフレア（再燃）^注3)が最初に治療されるまでの日数で定義されるフレア発現までの期間は以下のとおりであった⁷⁾。

     注2) 無作為化前に最大60mg/日（プレドニゾロン換算、以下同様）のステロイドが投与され、無作為化までに20mg/日まで減量できた患者を対象とした。無作為化後は、ステロイドを1～2週は20mg/日、3～4週は15mg/日、5～6週は10mg/日、7～8週は5mg/日と減量し、8週終了時点で投与終了することとされた。ただし、副腎不全又はステロイド漸減不耐により漸減が不可能な場合には、2.5mg/日以下のステロイド投与が許容された。
     注3) 2019年ACR/EULAR IgG4関連疾患分類基準⁸⁾に準じた基準が設定された。

     表2.主要評価項目であるACで判定されたフレア発現までの期間の主要解析

     	本剤群	プラセボ群
     例数	68例	67例
     フレアが認められた患者	7例（10.3%）	40例（59.7%）
     フレア発現までの期間（中央値）	NA	246.0日
     リスク減少率	87%（ハザード比：0.13、95%信頼区間：0.06-0.28）

     

     また、投与開始後52週までの本剤群での有害事象発現頻度は97.1%（66/68例）であり、プラセボ群の発現頻度98.5%（66/67例）と同程度であった。本剤群で認められた主な有害事象は、COVID-19 23.5%（16/68例）、リンパ球減少症16.2%（11/68例）、尿路感染11.8%（8/68例）であった⁹⁾。

• 〈全身型重症筋無力症〉
  1. 17.1.3 **第Ⅲ相国際共同試験（jRCT2021210003）

     抗アセチルコリン受容体（AChR）抗体又は抗筋特異的チロシンキナーゼ（MuSK）抗体が陽性の18歳以上の全身型重症筋無力症患者^注4)236例（日本人患者6例）を対象に二重盲検プラセボ対照試験を実施した。本試験では、二重盲検期とそれに続く非盲検期が設定された。二重盲検期において、抗AChR抗体陽性集団（188例）には、1日目、15日目及び26週目の3回、抗MuSK抗体陽性集団（48例）には、1日目及び15日目の2回、本剤300mg又はプラセボを静脈内投与した。主要評価項目である全体集団の26週時におけるMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量は表3のとおりであり、プラセボ群に対する本剤群の優越性が検証された。また、副次評価項目である全体集団の26週時におけるQMG総スコアのベースラインからの変化量は表4のとおりであった¹⁰⁾。

     注4) MGFA分類がⅡ、Ⅲ又はⅣ、MG-ADL総スコアが6以上、並びにQMG総スコアが11以上であった患者を対象とし、ステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤の併用が可能とされた。

     表3.投与26週時におけるMG-ADL総スコアのベースラインからの変化量

     投与群	プラセボ群 （117例）	本剤群 （119例）
     ベースライン	9.1±2.8 （117例）	9.0±2.8 （119例）
     投与26週	6.7±4.6 （105例）	4.8±3.7 （111例）
     ベースラインからの変化量a）	-2.2［-3.0, -1.5］	-4.2［-4.9, -3.4］
     平均変化量の群間差［95%信頼区間］b）		-1.9［-2.9, -1.0］
     p値b）c）		＜0.0001
     平均値±標準偏差（評価例数） 被験者が二重盲検期の28日目以降にレスキュー治療を使用した場合、レスキュー治療開始日以降に収集したデータについては、収集した最悪の測定結果により補完された。 a）最小二乗平均値［95%信頼区間］ b）群、時点、群と時点の交互作用、抗体、ベースライン時のステロイドの使用状況、ベースライン時のQMG総スコア（16点未満、16点以上）、ベースライン時のMG-ADL総スコアを共変量とした反復測定混合効果モデルにより算出。共分散構造は無構造とされた。 c）有意水準両側5%

     表4.投与26週時におけるQMG総スコアのベースラインからの変化量

     投与群	プラセボ群 （117例）	本剤群 （119例）
     ベースライン	17.3±4.2 （115例）	16.7±4.2 （115例）
     投与26週	14.8±5.7 （103例）	12.2±5.5 （108例）
     ベースラインからの変化量a）	-2.3［-3.4, -1.3］	-4.8［-5.8, -3.8］
     平均変化量の群間差［95%信頼区間］b）		-2.5［-3.8, -1.2］
     平均値±標準偏差（評価例数） a）最小二乗平均値［95%信頼区間］ b）群、時点、群と時点の交互作用、抗体、ベースライン時のステロイドの使用状況、ベースライン時のQMG総スコア（連続値）、ベースライン時のMG-ADL総スコアを共変量とした反復測定混合効果モデルにより算出。共分散構造は無構造とされた。

     また、二重盲検期における有害事象発現頻度は本剤群で80.7%（96/119例）、プラセボ群で73.1%（87/119例）であった。本剤群で認められた主な有害事象は、頭痛15.1%（18/119例）、新型コロナウイルス感染症10.9%（13/119例）、並びに咳嗽、上咽頭炎及び尿路感染6.7%（8/119例）であった¹¹⁾。

イネビリズマブはヒトCD19に特異的に結合し、抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性によりCD19陽性B細胞を枯渇させる¹²⁾。

1. 18.2.1 CD19に対する結合作用

   イネビリズマブとアミノ酸一次配列が同一な16C4抗体のヒトCD19に対するEC₅₀は63.9ng/mLであった（in vitro）¹²⁾。

2. 18.2.2 抗体依存性細胞傷害作用（ADCC）

   イネビリズマブはCD19陽性細胞に対してADCC活性を示した（in vitro）¹²⁾。

3. 18.2.3 B細胞減少作用

   イネビリズマブはヒトCD19トランスジェニックマウス血液中及び組織中のB細胞を減少させた（in vivo）¹³⁾。

4. 18.2.4 形質細胞減少作用及びIgG低下作用

   イネビリズマブは、実験的自己免疫性脳脊髄炎を誘発させたヒトCD19トランスジェニックマウス組織中の形質細胞を減少させ、総IgG及びミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質特異的IgG濃度を低下させた（in vivo）¹⁴⁾。