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1. 9.1.1 胆石の既往歴のある患者

   胆石形成が報告されている。

1. 9.2.1 血清クレアチニン値が2.5mg/dL以上又はクレアチニンクリアランスが40mL/min未満の腎機能障害のある患者

   投与しないこと。横紋筋融解症があらわれることがある。,,,

2. 9.2.2 血清クレアチニン値が1.5mg/dL以上2.5mg/dL未満又はクレアチニンクリアランスが40mL/min以上60mL/min未満の腎機能障害のある患者

   投与量を減ずるか、投与間隔を延長し使用すること。横紋筋融解症があらわれることがある。,,

3. 9.2.3 腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者

   本剤とHMG-CoA還元酵素阻害薬を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、本剤を少量から投与開始するとともに、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。,

1. 9.3.1 肝障害のある患者

   投与しないこと。肝障害を悪化させることがある。

2. 9.3.2 肝機能検査に異常のある患者又は肝障害の既往歴のある患者

   肝機能検査値の異常変動があらわれるおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。

投与しないこと。動物（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 53.3mgから開始するなど投与量に十分注意すること。特に腎機能については投与中も血清クレアチニン値を定期的に確認するなど注意すること。一般に肝・腎機能が低下していることが多く、また、体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすい。
2. 9.8.2 スルホニル尿素系血糖降下薬（グリベンクラミド等）との併用により低血糖症（冷汗、強い空腹感、動悸等）があらわれるとの報告がある。

1. 11.1.1 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。,,,

2. 11.1.2 肝障害（頻度不明）

   肝炎や黄疸、AST、ALT等の著しい上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。異常が認められた場合には、減量又は中止等の適切な処置を講ずるとともに、少なくとも1カ月以内に肝機能検査を実施すること。
   なお、AST又はALTが継続して正常上限の2.5倍あるいは100単位を超えた場合には投与を中止すること。,

3. 11.1.3 膵炎（頻度不明）

   重度の腹痛、嘔気、嘔吐、アミラーゼ上昇、リパーゼ上昇等を特徴とする膵炎があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は空腹時に投与すると吸収が悪くなるため食後に服用するよう指導すること。

外国における「軽度の脂質代謝異常を有する2型糖尿病患者」を対象とした無作為化試験の結果、本剤投与群において膵炎及び静脈血栓塞栓症（肺塞栓症、深部静脈血栓症）の危険性がプラセボ投与群より高くなるとの報告がある¹⁾。

マウスの長期投与試験で雄の中間投与量群（60mg/kg）以上において肝細胞癌が、ラットの長期投与試験では、雄の中間投与量群（45mg/kg）以上において肝細胞癌と膵腺房細胞腫瘍及び精巣間細胞腫瘍が認められた。雌のラットとマウスでは、高投与量群（ともに200mg/kg）で肝細胞癌が認められた。

1. 16.1.1 薬物動態比較試験

   フェノフィブラート錠53.3mg及び80mgは、それぞれ微粉化フェノフィブラートカプセル製剤67mg及び100mgと生物学的に同等である。
   健康成人男性にフェノフィブラート錠106.6mg（53.3mg製剤2錠）又はフェノフィブラート錠160mg（80mg製剤2錠）を食後単回経口投与したとき、活性代謝物であるフェノフィブリン酸の薬物動態パラメータは以下のとおりであった^2),3)。

   投与量	フェノフィブラート錠 106.6mg （53.3mg×2錠）	微粉化フェノフィブラート カプセル製剤134mg （67mg×2カプセル）
   Cmax（μg/mL）	8.993±1.017	9.186±1.930
   AUC0-t（μg・hr/mL）	152.24±33.42	155.21±38.18
   （mean±S.D.，n=20）

   投与量	フェノフィブラート錠 160mg （80mg×2錠）	微粉化フェノフィブラート カプセル製剤200mg （100mg×2カプセル）
   Cmax（μg/mL）	11.796±1.550	12.256±3.074
   AUC0-t（μg・hr/mL）	207.12±42.11	216.68±54.09
   （mean±S.D.，n=19）

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   フェノフィブラート錠53.3mg「武田テバ」又はフェノフィブラート錠80mg「武田テバ」とリピディル錠53.3mg又はリピディル錠80mgをクロスオーバー法により、健康成人男子にそれぞれ1錠（フェノフィブラートとして53.3mg又は80mg）を絶食単回経口投与して血漿中活性代謝物（フェノフィブリン酸）濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

   • 〈フェノフィブラート錠53.3mg「武田テバ」〉

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-96 （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	T1/2 （h）
     フェノフィブラート錠53.3mg「武田テバ」	62268.03 ±18592.85	2319.22 ±775.03	4.45±1.23	21.09±4.57
     リピディル錠53.3mg	61892.14 ±15732.97	2491.54 ±636.45	3.75±1.33	20.57±4.37
     （平均±標準偏差、n=20）

     

   • 〈フェノフィブラート錠80mg「武田テバ」〉

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-96 （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	T1/2 （h）
     フェノフィブラート錠80mg「武田テバ」	86419.08 ±25337.91	3285.18 ±1069.83	4.26±1.06	22.22±6.16
     リピディル錠80mg	88438.51 ±24963.66	3647.65 ±1032.77	3.96±1.58	21.47±5.51
     （平均±標準偏差、n=27）

     

     血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

健康成人男性6例にフェノフィブラート錠160mg（80mg製剤2錠）をクロスオーバー法にて空腹時又は食後30分に単回経口投与したとき、フェノフィブラートの活性代謝物であるフェノフィブリン酸のCmax及びAUC_0-t（平均値）は、空腹時投与では食後投与の54.6%及び79.3%であった⁵⁾。

フェノフィブラートの活性代謝物であるフェノフィブリン酸の血漿蛋白結合率は99%であった⁶⁾。

ヒト血漿中には主にフェノフィブリン酸が存在し、また、ヒト尿中にはフェノフィブリン酸とその還元体が主にグルクロン酸抱合体として排泄された⁶⁾。

健康成人男性にフェノフィブラート錠160mgに相当する用量を食後単回経口投与したとき、投与後72時間までに投与量の64%が尿中に排泄された⁶⁾。なお、排泄経路は腎臓であることが報告されている⁷⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   軽度^注1）及び中等度^注2）の腎障害患者6例（各3例）にフェノフィブラート錠80mgに相当する用量を朝食後30分に単回経口投与したとき、活性代謝物であるフェノフィブリン酸の薬物動態パラメータは、以下のとおりであった⁸⁾。,
   注1）血清クレアチニン値1.5～2.5mg/dL又はクレアチニンクリアランス40～60mL/min
   注2）血清クレアチニン値2.5～4.0mg/dL又はクレアチニンクリアランス20～40mL/min

   腎障害患者の障害度	AUC0-∞ （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   軽度	202.7±82.3	8.2±4.2	6.0±1.2	25.5±2.2
   中等度	266.9±71.2	6.5±1.7	6.7±0.7	35.1±5.7
   （mean±S.E., n=3）

ヒト肝ミクロソームを用いてフェノフィブリン酸のCYPの阻害について検討した結果、フェノフィブリン酸はCYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C19、2D6、2E1及び3A4による代謝は阻害しなかったが、CYP2C9による代謝を阻害し、そのIC₅₀は112μMであった⁶⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（二重盲検群間比較試験）

   高脂血症患者236例を対象に、フェノフィブラートカプセル製剤とクリノフィブラート錠の有効性及び安全性を比較する二重盲検群間比較試験を実施した。フェノフィブラート錠159.9mg～160mgに相当する用量を1日1回夕食後に12週間経口投与したとき、改善率（中等度改善以上）はフェノフィブラートカプセル製剤群76.6%（85/111例）、クリノフィブラート錠群35.1%（40/114例）であり、両群間に有意差が認められた（p<0.001）。
   投与前に血清脂質が異常値^注）であった症例の血清脂質の投与12週の変化率（%）は以下のとおりであり、各指標の変化率は、フェノフィブラートカプセル製剤群がクリノフィブラート錠群よりも有意に大きかった（HDLコレステロールのみp<0.05/3、他はp<0.001/3）。

   	総コレステロール	トリグリセライド	LDLコレステロール	HDLコレステロール
   フェノフィブラートカプセル製剤群	-17.1±1.4（n=78）	-46.8±4.3（n=50）	-24.8±2.2（n=50）	26.1±5.1（n=20）
   クリノフィブラート錠群	-5.0±1.2（n=82）	-12.3±5.5（n=52）	-8.5±1.5（n=54）	9.8±2.8（n=31）
   〔変化率（%）、mean±S.E.〕

   フェノフィブラートカプセル製剤群の副作用発現頻度は8.6%（10/116例）で、主な副作用は胃部不快感（4件）、胃もたれ、嘔気、嘔吐、軟便（各1件）等の消化器症状であった。臨床検査値異常の発現頻度は35.3%（41/116例）であり、主な臨床検査値異常はAST上昇、ALT上昇、γ-GTP上昇等であった⁹⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（二重盲検群間比較試験）

   高脂血症患者203例を対象に、フェノフィブラートカプセル製剤とベザフィブラート徐放錠の有効性及び安全性を比較する二重盲検群間比較試験を実施した。フェノフィブラート錠159.9mg～160mgに相当する用量を1日1回夕食後に12週間経口投与したとき、改善率（中等度改善以上）はフェノフィブラートカプセル製剤群81.9%（86/105例）、ベザフィブラート徐放錠群74.7%（71/95例）であり、両群間に有意差は認められなかった（χ²検定）。
   投与前に血清脂質が異常値^注）であった症例の血清脂質の投与12週の変化率（%）は以下のとおりであり、各指標について、両群間に有意差は認められなかった。

   	総コレステロール	トリグリセライド	LDLコレステロール	HDLコレステロール
   フェノフィブラートカプセル製剤群	-15.2±1.6（n=71）	-41.8±4.5（n=57）	-24.5±2.3（n=47）	25.7±4.8（n=36）
   ベザフィブラート徐放錠群	-10.3±1.3（n=69）	-34.6±4.7（n=47）	-17.6±2.4（n=43）	21.5±4.1（n=28）
   〔変化率（%）、mean±S.E.〕

   フェノフィブラートカプセル製剤群の副作用発現頻度は3.8%（4/106例）で、副作用は胃部不快感、便秘（各2件）等の消化器症状であった。臨床検査値異常の発現頻度は41.5%（44/106例）であり、主な臨床検査値異常はγ-GTP上昇、AST上昇、ALT上昇等であった¹⁰⁾。

3. 17.1.3 国内長期投与試験

   高脂血症患者281例を対象に長期投与時の有効性及び安全性を確認した。フェノフィブラート錠106.6mg～160mgに相当する用量を1日1回6ヵ月以上投与したとき、改善率は85.4%（240/281例）であった。
   副作用発現頻度は3.9%（13/331例）で、主な副作用は腹痛、嘔気、皮疹、そう痒感各0.6%（2例）等であった。臨床検査値異常の発現頻度は28.3%（94/332例）であり、主な臨床検査値異常はγ-GTP上昇、AST上昇、ALT上昇等であった^11),12)。

4. 17.1.4 特殊な高脂血症に対する試験
   1. (1) 家族性複合型高脂血症

      家族性複合型高脂血症患者を対象に、フェノフィブラート錠159.9mg～160mgに相当する用量を1日1回6ヵ月間投与したとき、改善率は90.5%（19/21例）であった。副作用発現頻度は13.0%（3/23例）で、発現した副作用は肝腫大、嘔気、脱力感、全身倦怠感各4.3%（1例）であった¹³⁾。

   2. (2) 糖尿病を伴う高脂血症

      コントロール良好な糖尿病を伴う高脂血症患者を対象に、フェノフィブラート錠159.9mg～160mgに相当する用量を1日1回6ヵ月間投与したとき、改善率は85.7%（18/21例）であった。また、インスリン基礎値及び糖負荷後のインスリン値が低下した。副作用発現頻度は9.5%（2/21例）で、発現した副作用は胃痛、嘔気、全身倦怠感各4.8%（1例）であった¹⁴⁾。

   3. (3) 高尿酸血症を伴う高脂血症

      高尿酸血症を伴う高脂血症患者を対象に、フェノフィブラート錠159.9mg～160mgに相当する用量を1日1回8週間投与したとき、改善率は78.3%（54/69例）であった。また、投与前に約8mg/dLであった尿酸値が投与8週後には約6mg/dLまで低下した。副作用発現頻度は1.4%（1/73例）で、発現した副作用は皮疹であった^15),16)。

注）総コレステロール：220mg/dL以上、トリグリセライド：150mg/dL以上、LDL-コレステロール：160mg/dL以上、HDL-コレステロール：40mg/dL未満

核内受容体 peroxisome proliferator-activated receptor α（PPARα）を活性化して種々の蛋白質の発現を調節することにより脂質代謝を総合的に改善させ、血清コレステロール濃度と血清トリグリセライド濃度を低下させるとともに、血清HDLコレステロールを上昇させる^17),18),19)。

1. 18.1.1 コレステロール低下作用
   1. (1) LDL異化速度を亢進させる²⁰⁾（ラット）。
   2. (2) ステロールの胆汁中への排泄を促進させる²⁰⁾（ラット）。
   3. (3) 肝コレステロール合成を抑制する²¹⁾（ラット）。
2. 18.1.2 トリグリセライド低下作用
   1. (1) リポ蛋白リパーゼ活性を亢進させ、トリグリセライド消失速度を上昇させる²⁰⁾（ラット）。
   2. (2) 肝臓でのトリグリセライド生合成を抑制する²¹⁾（ラット）。
   3. (3) VLDLトリグリセライドの分泌を抑制する²²⁾（ラット）。
3. 18.1.3 HDLコレステロール上昇作用

   HDLの主要構成蛋白であるアポA-Ⅰ及びA-Ⅱの産生を増加させる^23),24)（in vitro）。

高脂血症患者の血清総コレステロール及び血清トリグリセライドを有意に低下させ、HDLコレステロールを有意に上昇させた²⁵⁾。

1. 18.2.1 血清総コレステロール低下作用

   正脂血ラット、フルクトース負荷及びコレステロール負荷ラット、コレステロール負荷ハムスターへの反復経口投与において、用量依存的に血清コレステロール濃度を低下させた^26),27)。

2. 18.2.2 血清トリグリセライド低下作用

   正脂血ラット、フルクトース負荷ラット及びコレステロール負荷ハムスターへの反復経口投与において、用量依存的に血清トリグリセライド濃度を低下させた^26),27)。