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クレアチニンクリアランス値を参考に投与量、投与間隔を調節すること。本剤の血漿中濃度が高くなり副作用が発現しやすくなるおそれがある。,,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で胎盤通過性が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 クレアチニンクリアランス値を参考に投与量、投与間隔を調節するなど慎重に投与すること。腎機能が低下していることが多い。,,
2. 9.8.2 めまい、傾眠、意識消失等により転倒し骨折等を起こすおそれがある。

1. 11.1.1 めまい（頻度不明）、傾眠（頻度不明）、意識消失（0.1%未満）

   転倒し骨折等を起こすおそれがある。異常が認められた場合には投与を中止又は減量するなど適切な処置を行うこと。,

2. 11.1.2 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT上昇等の肝機能障害があらわれることがある。全身倦怠感や食欲不振等の初期症状を含む異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 *腎機能障害（頻度不明）

• 〈製剤共通〉
  1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
• 〈OD錠〉
  1. 14.1.2 OD錠は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
  2. 14.1.3 OD錠は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

1. 15.1.1 日本を含むアジアで実施した国際共同プラセボ対照試験において、自殺関連有害事象が本剤投与群1,378例中5例（0.36%：自殺既遂1例、自殺念慮4例）、プラセボ群869例中4例（0.46%：自殺念慮4例）に認められた。
2. 15.1.2 日本を含むアジアで実施した国際共同プラセボ対照試験において、死亡例が本剤投与群1,378例中3例（0.22%）で報告され、プラセボ群869例では報告はなかった。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) ミロガバリン錠

      健康成人にミロガバリンとして3、5、10及び30mg（各投与量6例）を単回経口投与したとき、投与後1時間でCmaxに達し、t_1/2は2.96～3.37時間であった。Cmax及びAUCinfは投与量に比例して増加した^1),2)（外国人データ）。

      

      単回経口投与時の薬物動態パラメータ

      投与量	例数	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）注2)	AUCinf （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
      3mg	6	48.6±8.47	1.00 （0.50～1.00）	184.2±21.75	3.31±0.37
      5mg	6	78.3±18.0	1.00 （0.50～2.00）	276.2±26.96	2.96±0.17
      10mg	6	205±64.0	1.00 （1.00～1.50）	614.1±84.02	3.32±0.75
      30mg	6	433±67.9	1.00 （1.00～1.50）	1,682±233.4	3.37±0.26
      平均値±標準偏差 注2) 中央値（最小値～最大値）

   2. (2) ミロガバリンOD錠

      健康成人男性36例にミロガバリンOD錠15mg 1錠（水なしで服用又は水で服用）又はミロガバリン錠15mg 1錠（水で服用）を、クロスオーバー法で空腹時単回経口投与して薬物動態パラメータを比較した。Cmax及びAUClastの幾何最小二乗平均値の比の両側90%信頼区間は、いずれも0.80～1.25の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された³⁾。ミロガバリンOD錠2.5mg、OD錠5mg及びOD錠10mgは「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、標準製剤をミロガバリンOD錠15mgとしたとき、溶出挙動は同等と判定され、生物学的に同等とみなされた。

      ミロガバリンOD錠15mg（水なしで服用）又はミロガバリン錠15mg（水で服用）単回経口投与時の薬物動態パラメータ

      投与量	例数	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）注3)	AUClast （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
      OD錠15mg （水なしで服用）	36	282±69.4	1.00 （0.50～3.00）	906±123	3.11±0.680
      錠15mg （水で服用）	36	282±63.2	1.00 （0.50～3.00）	887±128	2.96±0.626
      平均値±標準偏差 注3) 中央値（最小値～最大値）

      ミロガバリンOD錠15mg（水で服用）又はミロガバリン錠15mg（水で服用）単回経口投与時の薬物動態パラメータ

      投与量	例数	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）注4)	AUClast （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
      OD錠15mg （水で服用）	36	285±71.0	1.00 （0.50～3.00）	932±163	3.14±0.666
      錠15mg （水で服用）	36	283±70.0	1.00 （0.50～3.00）	898±140	3.06±0.705
      平均値±標準偏差 注4) 中央値（最小値～最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人にミロガバリンとして1回10及び15mg（各投与量6例）を1日2回7日間反復経口投与したとき、投与3日目までに定常状態に達し、投与7日目のt_1/2は2.43及び2.83時間であった。投与7日目のCmax及びAUCtauは、投与量に比例して増加した^4),5)。

   

   反復経口投与時の薬物動態パラメータ（投与7日目）

   投与量	例数	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）注5)	AUCtau （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   1回10mg （1日2回）	6	210±39.4	1.50 （0.50～2.00）	601.0±63.68	2.43±0.54
   1回15mg （1日2回）	6	381±88.0	0.53 （0.50～1.53）	1,057±142.2	2.83±0.70
   平均値±標準偏差 注5) 中央値（最小値～最大値）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人30例にミロガバリンとして15mgを単回経口投与したときのCmaxは空腹時及び食後でそれぞれ230及び188ng/mL、Tmaxは1.00及び1.50時間、AUClastはそれぞれ884及び833ng・hr/mLであった。食後投与でCmaxは約18%低下し、Tmaxは0.5時間延長したが、AUCinfの低下は約6%であった⁶⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 分布容積

   健康成人にミロガバリンとして3、5、10及び30mg（各投与量6例）を単回経口投与したときの見かけの終末相分布容積（Vz/F）は78.01～87.97Lであった^1),2)（外国人データ）。

2. 16.3.2 血球移行率

   ¹⁴C標識体を用いた実験で、ミロガバリンは赤血球に移行し、ヒトの血漿中濃度に対する全血中濃度の比は0.85～0.87であった⁷⁾（in vitro）。

3. 16.3.3 血漿蛋白結合率

   ¹⁴C標識体を用いた実験で、ヒト血漿蛋白結合率は血漿中濃度0.1～10μg/mLにおいて超遠心法で23.4～25.5%であった⁷⁾（in vitro）。

健康成人男性6例に¹⁴C標識体30mg（150μCi）を単回経口投与後、投与放射能の約97%が尿中に回収され、その約76%が未変化体であった。未変化体以外の尿中代謝物はラクタム体であり、投与量の0.6%が回収された。また、UGTによる代謝を受けたN-グルクロン酸抱合体も検出された^8),9)（外国人データ）。

健康成人にミロガバリンとして3、5、10及び30mg（各投与量6例）を単回経口投与したときのCL/Fは16.50～18.24L/hrであった。このときの未変化体の尿中排泄率は63.2～71.5%、腎クリアランスは10.4～12.4L/hrであった^1),2)。健康成人男性6例に¹⁴C標識体30mg（150μCi）を単回経口投与したとき、投与168時間後までに総放射能の累積排泄率は98%以上に達し、約97%が尿中に、約1%が糞中に排泄された^8),9)（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   正常腎機能者及び腎機能障害患者30例にミロガバリンとして5mgを単回経口投与したとき、CLcrの低下に伴いAUClastの増加が認められた。血液透析を要する末期腎不全患者では、4時間の血液透析により投与したミロガバリンの15.3%が血液透析液中に回収された^10),11)。,,

   腎機能障害の程度 （CLcr：mL/min）	例数	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）注6)	AUClast （ng・hr/mL）	CLr （L/hr）
   CLcr≧90	4	71.2±25.6	1.25 （0.98～2.00）	321±52.5	10.9±1.52
   90＞CLcr≧60 （軽度）	6	81.4±29.0	1.74 （0.97～4.00）	422±85.1	7.83±1.61
   60＞CLcr≧30 （中等度）	9	76.9±13.3	1.95 （1.03～5.00）	655±144	4.48±1.87
   30＞CLcr （重度）	5	118±25.8	2.00 （1.47～5.00）	1,350±259	1.92±0.463
   末期腎不全 透析注7)	6	101±32.9	4.01 （1.92～5.00）	1,990±916	－
   平均値±標準偏差 注6) 中央値（最小値～最大値） 注7) 投与24時間後から血液透析を4時間実施した。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度及び中等度の肝機能障害患者16例にミロガバリンとして15mgを単回経口投与したときのCmaxは、健康成人と比較してそれぞれ1.0倍及び0.8倍であり、AUCinfはそれぞれ0.9倍及び1.1倍であった¹²⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   55～75歳の健康高齢者にミロガバリンとして1回5、10及び15mg（各投与量6例、65歳未満13例を含む）を1日2回14日間反復経口投与したとき、投与3日目までに定常状態に達し、投与14日目のt_1/2は3.58～4.55時間であった。投与14日目のAUC_0-12hrは、投与1日目の1.13～1.24倍であった。健康な非高齢者と比較し薬物動態に大きな差異は認められなかった¹³⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 相互作用

   ミロガバリンは主要なヒトCYP分子種を阻害あるいは誘導せず、薬物トランスポーター（OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1及びMATE2-K）を阻害しなかった。また、P糖蛋白（P-gp）及び乳がん耐性蛋白（BCRP）を阻害しなかった。ミロガバリンは腎分泌され、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1及びMATE2-Kの基質であることが示唆された。また、ミロガバリンはUGTによる代謝も受けた（in vitro）。

   1. (1) プロベネシド500mgとミロガバリンとして15mgを併用したとき、ミロガバリンのCmax及びAUClastは、それぞれ29%及び76%上昇した¹⁴⁾（外国人データ）。
   2. (2) シメチジン400mgとミロガバリンとして15mgを併用したとき、ミロガバリンのCmax及びAUClastは、それぞれ17%及び44%上昇した¹⁴⁾（外国人データ）。
   3. (3) ミロガバリンとエタノール又はロラゼパムを併用したとき、ミロガバリン及びこれらの薬剤の薬物動態に併用投与による明らかな影響は認められなかった。ミロガバリンとこれらの薬剤の併用投与時において、単独投与したときと比べて、注意力及び平衡機能の低下作用を認めた¹⁵⁾（外国人データ）。
   4. (4) ミロガバリンとトラマドールを併用したとき、ミロガバリン及びトラマドールの薬物動態に併用投与による明らかな影響は認められなかった¹⁵⁾（外国人データ）。

注）本剤の承認用量はミロガバリンとして初期用量1回5mg 1日2回、有効用量1回10mg又は1回15mg 1日2回である。

注）AUCinf：無限大時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積
AUClast：定量可能な最終時点までの血漿中濃度-時間曲線下面積
AUCtau：投与間隔ごとの血漿中濃度-時間曲線下面積

1. 17.1.1 第Ⅲ相国際共同臨床試験

   日本を含むアジアにおいて、糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者824例（日本人597例）を対象に、ミロガバリン15mg（5mg/日、10mg/日をそれぞれ1週間投与後、15mg/日を12週間投与：計14週間投与）、20mg（10mg/日を1週間投与後、20mg/日を13週間投与：計14週間投与）、30mg（10mg/日、20mg/日をそれぞれ1週間投与後、30mg/日を12週間投与：計14週間投与）^注29)、もしくはプラセボを14週間投与する二重盲検比較試験を実施した。
   14週時の疼痛スコアにおいて、ミロガバリン30mg/日群でプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた^16),17)。

   投与群	週	評価例数	疼痛スコア注8),注9)	14週時のベースラインからの変化量注10),注11)	プラセボとの差 ［95%信頼区間］注10)	p値注12)
   プラセボ群	ベースライン	330	5.59±1.012	-1.31±0.095	－	－
   	14週	310	4.22±1.820
   20mg/日群	ベースライン	165	5.57±0.899	-1.47±0.135	-0.15 ［-0.48, 0.17］	0.3494
   	14週	151	4.14±1.685
   30mg/日群	ベースライン	165	5.55±0.967	-1.81±0.136	-0.50 ［-0.82, -0.17］	0.0027
   	14週	142	3.73±1.845
   注8) 1週間の平均疼痛スコア［0（痛みなし）から10（想像できる最悪の痛み）の11段階で評価］ 注9) 平均値±標準偏差 注10) 欠測値は、missing not at randomメカニズムを仮定したモデルに基づく多重代入法により補完した。補完後データセットは、投与群、週、投与群と週の交互作用を固定効果、週を反復効果、ベースライン平均疼痛スコアを共変量とした線形混合効果モデルにより解析し、Rubinの方法により結合した。 注11) 最小二乗平均値±標準誤差 注12) 20mg/日群及び30mg/日群とプラセボ群をそれぞれ有意水準0.025（両側）で比較した。両群ともに有意差が認められた場合、15mg/日群とプラセボ群を有意水準0.05で比較することとした。両群ともに有意ではなかった場合、15mg/日群とプラセボ群は比較しないこととした。20mg/日群、30mg/日群どちらかが有意であった場合、15mg/日群とプラセボ群を有意水準0.025で比較することとした。

   副作用発現頻度は、20mg/日群で18.8%（31/165例）、30mg/日群で36.4%（60/165例）であった。主な副作用は、20mg/日群で傾眠9.7%（16/165例）、浮動性めまい7.9%（13/165例）、末梢性浮腫1.8%（3/165例）及び体重増加1.8%（3/165例）、30mg/日群で傾眠14.5%（24/165例）、浮動性めまい9.1%（15/165例）、末梢性浮腫5.5%（9/165例）及び体重増加5.5%（9/165例）であった。

2. 17.1.2 第Ⅲ相国際共同臨床試験

   日本を含むアジアにおいて、帯状疱疹後神経痛患者763例（日本人611例）を対象に、ミロガバリン15mg（5mg/日、10mg/日をそれぞれ1週間投与後、15mg/日を12週間投与：計14週間投与）、20mg（10mg/日を1週間投与後、20mg/日を13週間投与：計14週間投与）、30mg（10mg/日、20mg/日をそれぞれ1週間投与後、30mg/日を12週間投与：計14週間投与）^注29)、もしくはプラセボを14週間投与する二重盲検比較試験を実施した。
   14週時の疼痛スコアにおいて、ミロガバリン20mg/日群、30mg/日群でプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた^18),19)。

   投与群	週	評価例数	疼痛スコア注13),注14)	14週時のベースラインからの変化量注15),注16)	プラセボとの差 ［95%信頼区間］注15)	p値注17)
   プラセボ群	ベースライン	303	5.75±1.130	-1.20±0.099	－	－
   	14週	263	4.40±2.115
   20mg/日群	ベースライン	153	5.70±1.015	-1.68±0.141	-0.47 ［-0.81, -0.14］	0.0058
   	14週	129	3.99±1.839
   30mg/日群	ベースライン	155	5.65±1.025	-1.97±0.137	-0.77 ［-1.10, -0.44］	＜0.0001
   	14週	139	3.71±1.797
   注13) 1週間の平均疼痛スコア［0（痛みなし）から10（想像できる最悪の痛み）の11段階で評価］ 注14) 平均値±標準偏差 注15) 欠測値は、missing not at randomメカニズムを仮定したモデルに基づく多重代入法により補完した。補完後データセットは、投与群、週、投与群と週の交互作用を固定効果、週を反復効果、ベースライン平均疼痛スコアを共変量とした線形混合効果モデルにより解析し、Rubinの方法により結合した。 注16) 最小二乗平均値±標準誤差 注17) 20mg/日群及び30mg/日群とプラセボ群をそれぞれ有意水準0.025（両側）で比較した。両群ともに有意差が認められた場合、15mg/日群とプラセボ群を有意水準0.05で比較することとした。両群ともに有意ではなかった場合、15mg/日群とプラセボ群は比較しないこととした。20mg/日群、30mg/日群どちらかが有意であった場合、15mg/日群とプラセボ群を有意水準0.025で比較することとした。

   副作用発現頻度は、20mg/日群で35.3%（54/153例）、30mg/日群で44.5%（69/155例）であった。主な副作用は、20mg/日群で傾眠17.0%（26/153例）、浮動性めまい8.5%（13/153例）及び体重増加4.6%（7/153例）、30mg/日群で傾眠22.6%（35/155例）、浮動性めまい14.2%（22/155例）及び浮腫7.1%（11/155例）であった。

3. 17.1.3 第Ⅲ相国際共同臨床試験（長期投与試験）

   日本を含むアジアで実施した糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者214例（日本人165例）又は帯状疱疹後神経痛患者237例（日本人187例）を対象とした52週間（漸増期4週間、用量調整期48週間）投与の非盲検長期投与試験における痛みの強度の平均値は次の表のとおりであった^{20),21),22),23)}。

   評価時点	糖尿病性末梢神経障害性疼痛		帯状疱疹後神経痛
   	評価例数	痛みの強度（mm）注18)	評価例数	痛みの強度（mm）注18)
   投与前	214	42.1±20.41	237	43.5±21.38
   12週	200	35.7±20.30	219	34.7±21.80
   24週	186	34.4±20.89	203	32.7±21.81
   52週	169	31.1±20.70	184	28.6±22.16
   注18) 平均値±標準偏差、0～100mmのVisual Analog Scale

   副作用発現頻度は、糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者で27.6%（59/214例）、帯状疱疹後神経痛患者で39.7%（94/237例）であった。主な副作用は、糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者で傾眠7.9%（17/214例）、浮動性めまい6.1%（13/214例）及び末梢性浮腫4.7%（10/214例）、帯状疱疹後神経痛患者で傾眠13.5%（32/237例）、浮動性めまい10.1%（24/237例）及び体重増加7.2%（17/237例）であった。

4. 17.1.4 第Ⅲ相国際共同臨床試験

   日本を含むアジアにおいて、中枢性神経障害性疼痛（脊髄損傷後神経痛）患者299例（日本人242例）を対象に、ミロガバリン（スクリーニング時のCLcrが60mL/min以上の被験者には10mg/日、20mg/日をそれぞれ1週間投与後、安全性に応じて30mg/日又は20mg/日を12週間投与、スクリーニング時のCLcrが30mL/min以上60mL/min未満の被験者には5mg/日、10mg/日をそれぞれ1週間投与後、安全性に応じて15mg/日又は10mg/日を12週間投与：計14週間投与）、もしくはプラセボを14週間投与する二重盲検比較試験を実施した。
   14週時の疼痛スコアにおいて、ミロガバリン群でプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた²⁴⁾。

   投与群	週	評価例数	疼痛スコア注19),注20)	14週時のベースラインからの変化量注21),注22)	プラセボとの差 ［95%信頼区間］注21)	p値
   プラセボ群	ベースライン	149	6.09±1.270	-0.52±0.132	－	－
   	14週	135	5.50±1.932
   ミロガバリン群	ベースライン	150	6.04±1.309	-1.23±0.132	-0.71 ［-1.08, -0.34］	0.0001
   	14週	132	4.70±1.863
   注19) 1週間の平均疼痛スコア［0（痛みなし）から10（想像できる最悪の痛み）の11段階で評価］ 注20) 平均値±標準偏差 注21) 欠測値は、missing not at randomメカニズムを仮定したモデルに基づく多重代入法により補完した。補完後データセットは、投与群を固定効果、ベースライン平均疼痛スコアを共変量とした共分散分析により解析し、Rubinの方法により結合した。 注22) 最小二乗平均値±標準誤差

   ミロガバリン群での副作用発現頻度は、41.1%（62/151例）であった。主な副作用は、傾眠25.8%（39/151例）、浮動性めまい6.6%（10/151例）及び体重増加4.6%（7/151例）であった。

5. 17.1.5 第Ⅲ相国際共同臨床試験（長期投与試験）

   日本を含むアジアで実施した中枢性神経障害性疼痛（脊髄損傷後神経痛、脳卒中後疼痛、又はパーキンソン病による中枢性神経障害性疼痛）患者210例（日本人200例）を対象とした52週間（漸増期4週間、用量調整期47週間、漸減期1週間）投与の非盲検長期投与試験における痛みの強度の平均値は次の表のとおりであった²⁵⁾。

   評価時点	評価例数	痛みの強度（mm）注23)
   投与前	210	61.4±20.42
   12週	182	49.3±24.16
   24週	170	46.3±25.30
   48週	167	45.2±25.74
   52週	170	49.7±25.79
   注23) 平均値±標準偏差、0～100mmのVisual Analog Scale

   副作用発現頻度は、40.0%（84/210例）であった。主な副作用は、傾眠15.2%（32/210例）、末梢性浮腫9.0%（19/210例）及び浮動性めまい7.1%（15/210例）であった。

6. 17.1.6 第Ⅲ相国内臨床試験

   糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者又は帯状疱疹後神経痛患者で腎機能低下を有する患者を対象とした14週間（漸増期2週間及び用量維持期12週間）投与の第Ⅲ相非盲検試験において、14週時の疼痛スコアは次の表のとおりであった^26),27)。,

   投与群 （CLcr：mL/min）	週	評価例数	疼痛スコア注24),注25)	14週時のベースラインからの変化量注26)
   中等度腎機能障害患者群 （59≧CLcr≧30）注27)	ベースライン	30	5.65±1.049	-1.79±0.335
   	14週	26	3.81±1.834
   重度腎機能障害患者群 （29≧CLcr≧15）注28)	ベースライン	5	5.97±1.275	-2.07±0.871
   	14週	4	3.83±3.082
   注24) 1週間の平均疼痛スコア［0（痛みなし）から10（想像できる最悪の痛み）の11段階で評価］ 注25) 平均値±標準偏差 注26) 最小二乗平均値±標準誤差 注27) 維持量15mg/日 注28) 維持量7.5mg/日

   副作用発現頻度は、中等度腎機能障害患者群で30.0%（9/30例）であり、重度腎機能障害患者群で0%（0/5例）であった。主な副作用は、中等度腎機能障害患者群で傾眠13.3%（4/30例）、浮動性めまい6.7%（2/30例）であった。

ミロガバリンは神経系において電位依存性カルシウムチャネルの機能に対し補助的な役割をなすα₂δサブユニットとの結合を介して、カルシウム電流を抑制することにより鎮痛作用を発揮すると考えられる^28),29)。さらに、ミロガバリンの鎮痛作用には下行性疼痛抑制系のノルアドレナリン経路に対する活性化作用も関与していることが示唆されている³⁰⁾。

1. 18.2.1 坐骨神経部分結紮モデルラットにおいて機械的刺激に対する疼痛閾値を上昇させた²⁸⁾。
2. 18.2.2 ストレプトゾトシン糖尿病モデルラットにおいて機械的刺激に対する疼痛閾値を上昇させた²⁸⁾。
3. 18.2.3 脊髄損傷モデルラットにおいて機械的刺激に対する疼痛閾値を上昇させた³¹⁾。