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1. 9.1.1 てんかん患者及びその既往歴のある患者

   症状を誘発するおそれがある。

2. 9.1.2 精神障害のある患者

   精神症状が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 消化性潰瘍のある患者

   腹痛等の消化器系の副作用が報告されており、症状が悪化するおそれがある。

4. 9.1.4 呼吸不全のある患者

   本剤の筋弛緩作用により呼吸抑制があらわれるおそれがある。

5. 9.1.5 自律神経反射異常の既往歴を有する患者

   侵害受容刺激あるいは本剤の突然の中止により、自律神経系反射異常発作が起こるおそれがある。

6. 9.1.6 低体重の患者

   安全性は確立していない（使用経験が少ない）。

7. 9.1.7 感染症を有する患者

   効果判定が妨げられる場合があるため、スクリーニング時に感染症に罹患していないことを確認すること。また、感染症により手術に伴う合併症のリスクが高まるため、ポンプシステム植込み前にも患者が感染症に罹患していないことを確認すること。ポンプシステム植込み後に感染症に罹患した場合には、用量調整が困難になることがあるので注意すること。

8. 9.1.8 髄液の循環異常を示す患者

   本剤の循環が正常でないため本剤の作用が変化する可能性がある。

用量の調節に注意すること。本剤は大部分が未変化体のまま尿中に排泄されるため、血中濃度が上昇するおそれがある。

症状が悪化するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（妊娠ラット静脈内投与試験）で胎盤を通過することが報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（分娩後ラット静脈内投与試験）で乳汁中に移行することが報告されている。

1. 9.7.1 ポンプ植込みに十分な体格であることを考慮すること（本剤専用のポンプの電子添文を参照すること）。
2. 9.7.2 特にてんかん及びその既往歴のある患者では発作を誘発するおそれがある。
3. 9.7.3 3歳未満の患者における長期持続投与による使用経験は得られていない。

低用量（25μg）から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、比較的低用量で筋力低下、倦怠感等があらわれることがある。

1. 11.1.1 依存性（頻度不明）

   バクロフェンの経口投与により幻覚・錯乱等が発現したという報告があり、精神依存形成につながるおそれがある。

1. 14.1.1 本剤の長期持続投与は、本剤の髄腔内持続投与用に承認された専用の植込み型プログラマブルポンプを用いること。本ポンプは本剤を保存するリザーバを内蔵し、本剤の充填は、注射器に0.22μmのフィルターを必ず装着し、ポンプの充填用薬剤注入口へ行う。本ポンプは、体外からの専用プログラマを使用して用量の変更が可能である。本ポンプはいくつかの投与モードを内蔵しているが、臨床試験は主に単純連続モードで実施されており、単純連続モード以外のモードに関する有効性及び安全性は確立されていない。詳細に関しては、本ポンプの電子添文、説明書等を参照すること。
2. 14.1.2 離脱症状や過量投与は、一般にカテーテル及びポンプの障害、誤った用量設定等によって起こるおそれがあるので、ポンプ、カテーテル及びプログラマ等の説明書の指示及び注意に従い、ポンプ及びカテーテルの植込み、本剤の補充、用量の調節等を適切に行うこと。
3. 14.1.3 本剤は、いずれのアンプルも1回使い切りの製剤であり、未使用の残液は廃棄すること。
4. 14.1.4 薬液を補充する際は、ポンプ内の薬液を抜き取り、新しい薬液を補充すること。また、薬液の補充は、前回の充填から3ヵ月以内に行うこと。
5. 14.1.5 本剤のスクリーニングならびにポンプシステム植込み時に、頭痛、悪心、嘔吐等を発現することがある。意思表示をできない小児等の場合、観察を十分に行い、必要に応じて適切な処置を行うこと。

1. 15.1.1 本剤は錐体外路系疾患（パーキンソン症候群、アテトーシス等）の治療には適当でない。
2. 15.1.2 本剤投与中に本剤に対し耐薬性を生じ、効果が減弱することがある。米国の臨床試験では4.1%（27/662例）に耐薬性が認められ、本剤の休薬が行われている。ポンプ又はカテーテルの不具合（移動、外れ、中折れなど）によって、効果が減弱する場合もあるので、ポンプ内の薬液残量検査、X線検査等によりポンプ又はカテーテルに不具合がないか確認すること。耐薬性が発現したと判断された場合には、本剤の投与を2～4週間休止する。休止にあたっては、本剤の急激な投与中断による離脱症状の発現に注意し、投与量を徐々に減量するなど慎重に行うこと。なお、本剤の投与再開は、用量設定期における初回投与量から始めること。

重度痙性麻痺患者8例にバクロフェン50μgを単回髄腔内投与したとき、投与2時間後までの髄液中濃度は350～1320ng/mLであり、2～4時間後では29～950ng/mLであった。投与1～4時間後までの血漿中濃度は0.4～0.6ng/mLであった（バクロフェン内服剤の併用4例を除く）¹⁾。
雄性イヌに¹⁴C-バクロフェン250μg（約0.019mg/kg）を単回髄腔内投与したとき、髄液中放射能濃度は投与0.58時間後でCmax（11263.7ng/mL）に達し、生物学的半減期は0.54時間（投与2又は4時間後まで）及び8.2時間（投与4又は6時間後以降）であった。血漿中放射能濃度は投与0.50時間後でCmax（20.5ng/mL）に達し、生物学的半減期は8.0時間であった²⁾。

バクロフェンを経口投与したとき、大部分が未変化体として存在するが、一部は酸化的脱アミノ化されて4-hydroxy-3-（4-chlorophenyl）butyric acidに代謝された³⁾。

健康成人12例にバクロフェン5又は10mgを単回経口投与したとき、尿中排泄率は投与24時間後でそれぞれ投与量の約80.8%、78.7%であった。健康成人6例に漸増法により連続経口投与したとき、累積投与量に対する尿中排泄率は1日目80.8%、2日目75.8%であり、3日目以降は62～63%と一定であった^1),4)。
雄性イヌに¹⁴C-バクロフェン250μg（約0.019mg/kg）を単回髄腔内投与したとき、投与48時間後までの尿中及び糞中排泄率は、それぞれ投与量の96.3%、0%であった⁵⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相臨床試験

   重度痙性麻痺患者30例［脊髄損傷12例、脊髄小脳変性症4例、脊髄血管障害3例、後縦靭帯骨化症1例、頸部脊椎症1例、脳性麻痺2例、頭部外傷2例及び小児脳性麻痺（7歳以上）5例］を対象とした、本剤25μg（4例：成人1例、小児3例）、50μg（25例：成人23例、小児2例）又は75μg（成人1例）の単回髄腔内投与によるスクリーニング試験の結果、主要評価項目である下肢平均Ashworth評点は投与前3.79から投与4時間後には1.76となり、有意な低下が認められた。「有効」例数の割合は96.7%（29/30例）であった。さらに、スクリーニング試験における有効例を対象とした本剤専用ポンプシステム植込み後6ヵ月までの長期持続投与試験（25例：成人20例、小児5例）ならびに6ヵ月以降長期フォローを行った長期安全性試験（24例：成人19例、小児5例）の結果、主要評価項目の下肢平均Ashworth評点について成人患者では36ヵ月後まで、小児患者では27ヵ月後までの各評価時期で有意な低下が認められ、抗痙縮効果が長期間持続することが確認された⁶⁾。

   

   副作用は、成人では72.0%（18/25例）に認められ、主な副作用は、頭痛28.0%（7/25例）、無力症16.0%（4/25例）、感覚減退16.0%（4/25例）であった。小児では80.0%（4/5例）に認められ、主な副作用は、CK上昇40.0%（2/5例）、LDH上昇20.0%（1/5例）、血圧低下20.0%（1/5例）であった。

2. 17.1.2 海外臨床試験

   脊髄損傷による重度痙性麻痺患者を対象としたスクリーニング試験の結果は次のとおりで、主要評価項目である下肢平均Ashworth評点の有意な低下がみられ、本剤による抗痙縮効果が確認された。また長期持続投与試験の結果、抗痙縮効果は24ヵ月以上にわたり持続することが確認された。

   原疾患名	症例数	下肢平均Ashworth評点
   		投与前	4時間後	検定注1)
   脊髄損傷 多発性硬化症	31 12	3.80 3.78	1.56 1.51	P＜0.001 P＜0.001

   有害事象発現頻度は、全期間を通じて66.0%（66/100例）であり、主な有害事象は、脱力感24.0%（24/100例）、筋緊張低下17.0%（17/100例）、傾眠11.0%（11/100例）であった⁷⁾。

3. 17.1.3 海外臨床試験

   脊髄損傷による重度痙性麻痺患者を対象としたスクリーニング試験の結果は次のとおりで、主要評価項目である下肢平均Ashworth評点の有意な低下がみられ、本剤による抗痙縮効果が確認された。また長期持続投与試験の結果、抗痙縮効果は24ヵ月以上にわたり持続することが確認された。

   原疾患名	症例数	下肢平均Ashworth評点
   		投与前	4時間後	検定注1)
   脊髄損傷 多発性硬化症	15 14	3.8 4.2	1.1 1.2	P＜0.0001 P＜0.0001

   有害事象発現頻度は、全期間を通じて94.1%（32/34例）であり、主な有害事象は、脱力感43.8%（14/34例）、傾眠34.4%（11/34例）、浮腫15.6%（5/34例）であった⁸⁾。

4. 17.1.4 海外臨床試験

   脳性麻痺（4歳以上）による重度痙性麻痺患者を対象としたスクリーニング試験の結果は次のとおりで、主要評価項目である下肢平均Ashworth評点の有意な低下がみられ、本剤による抗痙縮効果が確認された。また長期持続投与試験の結果、抗痙縮効果は24ヵ月以上にわたり持続することが確認された。

   原疾患名注2)	症例数	下肢平均Ashworth評点
   		投与前	4時間後	検定注1)
   脳性麻痺 （4～6歳） （7～16歳） （17歳～）	51 （14） （29） （8）	3.36 （3.29） （3.48） （3.36）	2.14 （2.14） （2.14） （2.45）	P＜0.001 （P＜0.001） （P＜0.001） （P=0.02）

   有害事象発現頻度は、全期間を通じて82.4%（42/51例）であり、主な有害事象は、筋緊張低下31.4%（16/51例）、傾眠25.5%（13/51例）、痙攣発作23.5%（12/51例）であった⁹⁾。

5. 17.1.5 海外臨床試験

   脳性麻痺（4歳以上）による重度痙性麻痺患者を対象としたスクリーニング試験の結果は次のとおりで、主要評価項目である下肢平均Ashworth評点の有意な低下がみられ、本剤による抗痙縮効果が確認された。また長期持続投与試験の結果、抗痙縮効果は24ヵ月以上にわたり持続することが確認された。

   原疾患名注2)	症例数	下肢平均Ashworth評点
   		投与前	4時間後	検定注1)
   脳性麻痺 （4～6歳） （7～16歳） （17歳～）	48 （7） （26） （15）	2.77 （2.82） （2.60） （2.99）	1.99 （1.83） （1.85） （2.22）	P＜0.001 （P=0.02） （P＜0.01） （P＜0.01）

   有害事象発現頻度は、全期間を通じて66.7%（54/81例）であり、主な有害事象は、筋緊張低下29.6%（24/81例）、頭痛23.5%（19/81例）、傾眠22.2%（18/81例）であった¹⁰⁾。

6. 17.1.6 海外臨床試験

   外傷等の脳損傷による重度痙性麻痺患者を対象としたスクリーニング試験の結果は次のとおりで、主要評価項目である下肢平均Ashworth評点の有意な低下がみられ、本剤による抗痙縮効果が確認された。また長期持続投与試験の結果、抗痙縮効果は24ヵ月以上にわたり持続することが確認された。

   原疾患名注2)	症例数	下肢平均Ashworth評点
   		投与前	4時間後	検定注1)
   外傷等の脳損傷	11	4.16	2.16	P=0.001

   有害事象は、全期間を通じて発現しなかった¹¹⁾。

1. 17.2.1 国内使用成績調査

   脳脊髄疾患由来の重度の痙性麻痺患者に対して、使用実態下における単回髄腔内投与によるスクリーニング及びシンクロメッドポンプを用いた長期持続投与の有効性及び安全性を検討することを目的とした中央登録方式による全例調査を実施し、国内218施設から1,478例の症例を収集した。スクリーニング期及び長期持続投与期の有効性解析対象症例は各々1,472例、742例であった。なお、原疾患の内訳は、スクリーニング期で脊髄損傷262例、脊髄血管障害48例、後縦靭帯骨化症24例、頸部脊椎症39例、多発性硬化症29例、脊髄小脳変性症223例、痙性脳性麻痺197例、頭部外傷94例等であり、長期持続投与期で脊髄損傷136例、脊髄血管障害22例、後縦靭帯骨化症10例、頸部脊椎症14例、多発性硬化症18例、脊髄小脳変性症105例、痙性脳性麻痺107例、頭部外傷52例等であった。
   スクリーニング期の下肢平均Ashworth評点は、投与前2.95から投与後1.79となり、有意な低下が認められた。また、上肢平均Ashworth評点は、投与前2.50から投与後1.96となり、有意な低下が認められた。スクリーニング期における「有効」例数の割合は、87.6%（1,290/1,472例）であった。
   ポンプシステム植込み後12ヵ月間フォローを行った長期持続投与期の下肢平均及び上肢平均Ashworth評点は、いずれも各評価時期で有意な低下が認められ、抗痙縮効果が長期間持続することが確認された¹²⁾。

   ポンプシステム植込み後のAshworth評点の変化

   時点	下肢平均Ashworth評点			上肢平均Ashworth評点
   	例数	平均値±標準偏差	検定注3)	例数	平均値±標準偏差	検定注3)
   投与前	724	3.11±0.91	－	470	2.59±0.94	－
   1ヵ月後	701	1.97±0.82	P＜0.0001	450	1.95±0.81	P＜0.0001
   3ヵ月後	660	1.93±0.79	P＜0.0001	427	1.89±0.78	P＜0.0001
   6ヵ月後	646	1.94±0.82	P＜0.0001	414	1.90±0.79	P＜0.0001
   12ヵ月後	629	1.91±0.82	P＜0.0001	401	1.88±0.81	P＜0.0001
   注3) Paired-t test（投与前と各時点の比較）

バクロフェンはγ-アミノ酪酸（GABA）の誘導体で、脊髄の単シナプス及び多シナプス反射の両方を抑制し、γ-運動ニューロンの活性を低下させる抗痙縮剤である。

脊髄の単シナプス反射及び多シナプス反射の両方の反射を抑制し、特に単シナプス反射をより強く抑制することが認められている。これらの反射抑制作用は持続的である（髄腔内投与：ラット¹³⁾、ウサギ¹⁴⁾、静脈内投与：ラット¹⁵⁾、ヒヨコ¹⁵⁾、ネコ¹⁶⁾、in vitro：カエル¹⁵⁾）。

γ-運動ニューロン活性を持続的に抑制することが認められている（静脈内投与：ラット¹⁵⁾、ネコ¹⁶⁾）。なお、脊髄反射及び運動ニューロンの抑制用量では筋紡錘ならびに神経筋接合部に対する末梢作用は認められていない。

上丘-下丘間除脳固縮（γ-固縮）及び貧血性除脳固縮（α-固縮）の両方の固縮を用量依存的に抑制することが認められている（髄腔内投与：ラット¹⁷⁾、静脈内投与：ラット¹⁵⁾、ネコ¹⁶⁾）。

遺伝性痙性ラット¹³⁾において筋電図活性を用量依存的に抑制することが認められている（髄腔内投与及び腹腔内投与）。痙性麻痺患者において他動的伸展反射及び誘発筋電図法による検討の結果、クローヌス等の減少¹⁸⁾及びH波回復曲線の改善作用^19),20)が認められている（いずれも経口投与）。

圧刺激法等で調べると痛覚閾値を上昇させ、鎮痛作用が認められている（髄腔内投与：ラット²¹⁾、ネコ²¹⁾、サル²²⁾、腹腔内投与：マウス¹⁵⁾、ラット¹⁵⁾）。