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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。高カリウム血症を増悪させるおそれがある。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。

3. 9.1.3 脳血管障害のある患者

   過度の降圧が脳血流不全を惹起し、病態を悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 厳重な減塩療法中の患者

   低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと。一過性の急激な血圧低下を起こすおそれがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害（血清クレアチニン値 3.0mg/dL以上）のある患者

   これらの患者を対象とした有効性及び安全性を検討する臨床試験は実施していない。腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.2.2 血液透析中の患者

   低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと。一過性の急激な血圧低下を起こすおそれがある。

軽度又は中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類スコア：5～9）でオルメサルタン メドキソミル単独投与時のオルメサルタンの血漿中濃度が上昇することが報告されている。また、アゼルニジピンは肝臓で代謝される。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性

   妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^1),2)。

   本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • 妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
妊娠中期及び末期にアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤又はアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺の形成不全等があらわれたとの報告がある。
アゼルニジピンでは動物実験（ラット）で妊娠前～初期の投与において着床前及び着床後胚死亡率の増加、出生児の体重低下、妊娠期間及び分娩時間の延長が認められている。また、妊娠末期の投与において妊娠期間及び分娩時間の延長が認められている。,

授乳しないことが望ましい。
オルメサルタン メドキソミルでは動物実験（ラット）の5mg/kg/日で乳汁中への移行が認められている。また、動物実験（ラット周産期及び授乳期経口投与）の200mg/kg/日で出生児に腎盂拡張を伴う死亡及び体重減少が、8mg/kg/日で出生児に体重増加抑制及び生後分化の遅延が認められている。
アゼルニジピンでは動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。

1. 11.1.1 血管浮腫（頻度不明）

   顔面、口唇、咽頭、舌の腫脹等が症状としてあらわれることがある。

2. 11.1.2 腎不全（頻度不明）
3. 11.1.3 高カリウム血症（頻度不明）
4. 11.1.4 ショック（頻度不明）、失神（頻度不明）、意識消失（頻度不明）

   冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。,,

5. 11.1.5 肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 血小板減少（頻度不明）
7. 11.1.7 低血糖（頻度不明）

   脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。糖尿病治療中の患者であらわれやすい。

8. 11.1.8 房室ブロック（頻度不明）、洞停止（頻度不明）、徐脈（頻度不明）

   めまい、ふらつき等の症状があらわれることがある。

9. 11.1.9 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

10. 11.1.10 アナフィラキシー（頻度不明）

    そう痒感、全身発赤、血圧低下、呼吸困難等が症状としてあらわれることがあり、アナフィラキシーショックを起こしたとの報告もある。

11. 11.1.11 重度の下痢（頻度不明）

    長期投与により、体重減少を伴う重度の下痢があらわれることがある。生検により腸絨毛萎縮等が認められたとの報告がある。

12. 11.1.12 間質性肺炎（頻度不明）

    発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

本剤（オルメサルタン メドキソミル含有製剤）をメトホルミン塩酸塩製剤又はカモスタットメシル酸塩製剤等と一包化し高温多湿条件下にて保存した場合、メトホルミン塩酸塩製剤又はカモスタットメシル酸塩製剤等が変色することがあるので、一包化は避けること。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 因果関係は明らかではないが、アゼルニジピンによる治療中に心筋梗塞、心不全や不整脈（心房細動等）がみられたとの報告がある。
2. 15.1.2 アゼルニジピンによりCAPD（持続的外来腹膜透析）施行中の患者の透析排液が白濁することが報告されているので、腹膜炎等との鑑別に留意すること。

1. 16.1.1 単回投与

   健康な成人男性12例に本剤（オルメサルタン メドキソミル20mg/アゼルニジピン16mg）を食後単回経口投与したとき、活性代謝物オルメサルタン及びアゼルニジピンは、それぞれ投与後3.5及び3.0時間にCmaxに達し、5.9及び11.2時間の半減期（t_1/2）で消失した。

   パラメータ	オルメサルタン	アゼルニジピン
   Cmax（ng/mL）	842（20）	26.8（42）
   Tmax注1）（hr）	3.5（2.0～6.0）	3.0（2.0～6.0）
   t1/2（hr）	5.9（8.1）	11.2（11.7）
   AUC0-tz（ng・hr/mL）	4258（16）	174（28）
   n=12、幾何平均（幾何CV%）、注1）中央値（最小値～最大値）

1. 16.2.1 食事の影響

   本剤を空腹時に投与したとき、オルメサルタンのAUCは食後投与と差がなく、アゼルニジピンのAUCは食後投与の57%であった。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率（超遠心法）

   ヒト血漿蛋白結合率はオルメサルタンが99%であり、アゼルニジピンが93%であった（in vitro）。

オルメサルタン メドキソミルは、経口投与後、主に小腸上皮、肝臓又は血漿においてエステラーゼによる加水分解を受け、活性代謝物のオルメサルタンに代謝される。
アゼルニジピンは、経口投与後、主に小腸及び肝臓で代謝され、CYP3A4によりジヒドロピリジン環が酸化される。

健康な成人男性6例に¹⁴C-オルメサルタン メドキソミル20mgを単回経口投与したところ、総投与放射能排泄率は、尿中が12.6%（240時間後まで）、糞中が77.2%（312時間後まで）であった（外国人データ）。
健康な成人男性4例に¹⁴C-アゼルニジピン4mgを単回経口投与したところ、投与後7日までの尿及び糞中への総投与放射能排泄率は、尿中が26%、糞中が63%であった（外国人データ）。

注2）本剤の承認用量はオルメサルタン メドキソミル/アゼルニジピンとして10mg/8mg又は20mg/16mgである。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   健康な成人男性8例と、腎機能障害患者26例を重症度別に8～9例ずつ3群に分けた計34例に対し、オルメサルタン メドキソミル10mgを1日1回7日間反復経口投与したときの7日目の定常状態における血漿中オルメサルタンのAUCの幾何平均値は、腎機能正常者と比較して、軽度、中等度及び重度腎機能障害患者でそれぞれ1.6倍、1.8倍、2.8倍であった³⁾（外国人データ）。
   腎機能低下を伴う高血圧症患者6例（血清クレアチニン1.5～5.3mg/dL）にアゼルニジピン8mgを1日1回朝食後7日間反復経口投与したところ、投与7日目のCmaxは17.1ng/mL、AUC_0-24は154.5ng・hr/mLであり、投与1日目（Cmax：8.6ng/mL、AUC_0-24：67.3ng・hr/mL）に比べ有意に高かった⁴⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度及び中等度の肝機能障害患者12例にオルメサルタン メドキソミル10mgを空腹時単回経口投与したとき、肝機能正常者と比較して血漿中オルメサルタンのAUCの幾何平均値はそれぞれ1.1倍、1.7倍であった³⁾（外国人データ）。
   軽度及び中等度の肝機能障害患者及び健康人各8例にアゼルニジピン8mgを単回経口投与したところ、ほぼ同様の血漿中濃度推移を示した⁵⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   高齢高血圧症患者（75歳以上）17例にオルメサルタン メドキソミル10mgを1日1回14日間反復経口投与したところ、非高齢患者に比較しAUCの幾何平均値が1.4倍高値を示したが、蓄積性はほとんど認められなかった³⁾（外国人データ）。
   高齢高血圧症患者（65～84歳）5例にアゼルニジピン8mgを1日1回朝食後7日間反復経口投与したところ、投与7日目のCmaxは25.7ng/mL、AUC_0-24は242.8ng・hr/mLであり、投与1日目（Cmax：15.8ng/mL、AUC_0-24：107.0ng・hr/mL）に比べ有意に高かった⁶⁾。

1. 16.8.1 配合有効成分間の相互作用

   オルメサルタン メドキソミル20mg投与時のオルメサルタンのAUC及びCmaxは、アゼルニジピン16mgの併用投与により影響を受けなかった。アゼルニジピン16mg投与時のアゼルニジピンのCmaxは、オルメサルタン メドキソミル20mgの併用投与により単独投与と比較して22%低下したが、AUCは影響を受けなかった。

2. 16.8.2 生物学的同等性

   健康な成人男性に本剤（オルメサルタン メドキソミル/アゼルニジピンとして10mg/8mg又は20mg/16mg）1錠と、オルメサルタン メドキソミル錠（本剤と同量のオルメサルタン メドキソミルを含有）及びアゼルニジピン錠（本剤と同量のアゼルニジピンを含有）各1錠を空腹時単回経口投与した結果、オルメサルタン及びアゼルニジピンの血漿中濃度推移は本剤投与と併用投与で類似し、生物学的に同等であった。本剤投与時及び各単剤併用時のオルメサルタン及びアゼルニジピンの薬物動態パラメータは次表のとおりであった。

   パラメータ	LD錠（n=24） （OLM10mg/AZ8mg）		単剤併用（n=24） （OLM10mg及びAZ8mg）
   	オルメサルタン	アゼルニジピン	オルメサルタン	アゼルニジピン
   Cmax（ng/mL）	339（15）	4.6（34）	324（13）	4.5（33）
   Tmax注3）（hr）	2.0（1.0～4.0）	2.5（2.0～4.0）	2.0（1.0～4.0）	3.0（2.0～6.0）
   t1/2（hr）	6.3（12.1）	11.2（11.9）	6.4（12.4）	11.0（14.3）
   AUC0-32（ng・hr/mL）	2109（24）	35（37）	1977（21）	36（37）

   パラメータ	HD錠（n=23） （OLM20mg/AZ16mg）		単剤併用（n=23） （OLM20mg及びAZ16mg）
   	オルメサルタン	アゼルニジピン	オルメサルタン	アゼルニジピン
   Cmax（ng/mL）	622（20）	10.5（39）	581（23）	11.0（41）
   Tmax注3）（hr）	2.0（1.0～4.0）	3.0（2.0～6.0）	3.0（1.0～6.0）	3.0（2.0～10.0）
   t1/2（hr）	6.6（11.5）	11.2（14.8）	6.3（12.6）	10.8（10.2）
   AUC0-32（ng・hr/mL）	4282（20）	102（42）	4274（26）	102（44）
   幾何平均（幾何CV%）、注3）中央値（最小値～最大値） OLM：オルメサルタン メドキソミル、AZ：アゼルニジピン

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   軽症・中等症高血圧症患者を対象とした二重盲検比較試験（観察期12週間）において、オルメサルタン メドキソミル20mg/アゼルニジピン16mg投与（高用量群：OLM20mg/AZ16mg）及びオルメサルタン メドキソミル10mg/アゼルニジピン8mg投与（低用量群：OLM10mg/AZ8mg）は、オルメサルタン メドキソミル20mg投与（OLM単独群：OLM20mg）又はアゼルニジピン16mg投与（AZ単独群：AZ16mg）よりも有意に優れた降圧効果が認められた（P＜0.001）。投与12週時におけるトラフ時座位血圧の血圧下降度（投与終了時血圧と観察期基準血圧の差：ΔBP）は次図のとおりであった。

   

   また、自由行動下血圧測定による24時間血圧日内変動を検討した結果、オルメサルタン メドキソミルとアゼルニジピンの併用は1日1回投与において、血圧日内変動に影響を及ぼすことなく、また昼間・夜間・早朝の時間帯にかかわらず24時間持続した降圧効果を示すことが確認された。
   高用量群及び低用量群の副作用発現頻度は、自他覚症状が6.0%（13/215例）及び2.7%（6/221例）、臨床検査値異常が5.1%（11/215例）及び4.1%（9/220例）であった。高用量群における主な副作用はγ-GTP上昇1.4%（3/215例）で、低用量群における主な副作用はALT上昇、γ-GTP上昇各1.4%（3/220例）、頭痛1.4%（3/221例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

   オルメサルタン メドキソミル又はアゼルニジピン投与にて血圧コントロール不十分な本態性高血圧症患者を対象に、オルメサルタン メドキソミル20mg/アゼルニジピン16mg又はオルメサルタン メドキソミル10mg/アゼルニジピン8mgを52週間投与した結果、安定した長期の降圧効果が得られた。
   高用量群及び低用量群の副作用発現頻度（臨床検査値異常を含む）は、6.5%（7/107例）及び8.7%（9/103例）であった。高用量群における主な副作用は浮動性めまい、体位性めまい各1.9%（2/107例）で、低用量群における主な副作用は浮動性めまい1.9%（2/103例）であった。

オルメサルタン メドキソミルはプロドラッグであり、生体内で活性代謝物であるオルメサルタンに変換され、アンジオテンシンⅡ（AⅡ）タイプ1（AT₁）受容体に選択的に作用してAⅡの結合を競合的に阻害し、昇圧系であるAⅡの薬理作用を抑制する。
アゼルニジピンはL型Caチャネル拮抗作用に基づき、血管を拡張させることにより降圧作用を発現する。

高血圧自然発症ラットにオルメサルタン メドキソミルとアゼルニジピンを併用経口投与することにより、単独投与に比較して降圧作用の増強が認められた。また、オルメサルタン メドキソミルの単独投与で十分な降圧作用が得られなかった低レニン性高血圧モデル（DOCA食塩高血圧ラット）あるいはアゼルニジピンの単独投与で十分な降圧作用が得られなかった高レニン性高血圧モデル（腎性高血圧ラット）においても、オルメサルタン メドキソミルとアゼルニジピンの併用投与により有意な降圧作用を示した⁷⁾。