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劇薬
処方箋医薬品注)
急性心不全(慢性心不全の急性増悪期を含む)
本剤は日本薬局方注射用水5mLに溶解し、必要に応じて日本薬局方生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液で希釈し、カルペリチドとして1分間あたり0.1μg/kgを持続静脈内投与する。なお、投与量は血行動態をモニターしながら適宜調節するが、患者の病態に応じて1分間あたり0.2μg/kgまで増量できる。
過剰の前負荷軽減、利尿効果が強く発現し、過度の血圧低下が起こる可能性が高い。
例えば5mmHg以下の患者においては、過剰の前負荷軽減、利尿効果が強く発現し、過度の血圧低下が起こる可能性が高い。
本邦で実施された臨床試験において尿蛋白が増加した例が認められた。
ヘマトクリット値が上昇した例が報告されている1)。
重篤な腎機能障害を有する患者は主要な臨床試験では除外されている。なお、末期腎不全患者では、血漿中濃度が健康人の2倍程度に上昇し、血漿中からの消失半減期はほぼ同様の値を示したという報告がある2)。
重篤な肝機能障害を有する患者は主要な臨床試験では除外されている。
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラット及びウサギ胎児の器官形成期投与試験(Seg.Ⅱ)において、カルペリチド10mg/kg/日を静脈内投与したとき、ラットで胎児体重及び胎盤重量の低下がみられたが、ウサギでは影響は認められなかった。また、ラット及びウサギのいずれにおいても催奇形性は認められなかった3),4)。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験(ラット)で乳汁中に移行することが報告されている。
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
血圧、心拍数、尿量、電解質又は肺動脈楔入圧、右房圧、心拍出量等の患者の状態を十分監視し、過量投与にならないよう投与量に注意すること。肝機能、腎機能が低下している場合が多く、副作用が発現しやすい。
利尿剤
過剰の利尿を来したとの報告があり、電解質異常、心室性不整脈(心室頻拍、心室細動等)、赤血球増加、血小板増加が認められることがある。また、過剰の前負荷軽減、利尿効果が強く発現し、過度の血圧低下を来すおそれがある。
本剤は利尿作用を有するため、利尿作用が増強することによる。
PDE5阻害薬
過度の血圧低下を来すおそれがある。
本剤は血管拡張作用を有するため、降圧作用が増強するおそれがある。
上記のような症状があらわれた場合は減量又は中止等、また、血圧等の回復が不十分な場合あるいは徐脈を伴う場合には、輸液、アトロピン硫酸塩水和物の静注等の適切な処置を行うこと。,
0.1~5%未満
0.1%未満
頻度不明
循環器
不整脈(心房細動、上室性頻脈)
顔のほてり
消化器
嘔気、嘔吐
精神神経系
めまい
血液
血小板減少、赤血球減少、白血球増加、白血球減少、白血球分画の異常、ヘマトクリット値・ヘモグロビン値の変動
肝臓
AST上昇、ALT上昇、ALP上昇、γ-GTP上昇、LDH上昇、総ビリルビン上昇
腎臓
BUN上昇、クレアチニン上昇
尿酸の上昇
過敏症
蕁麻疹
発疹、そう痒
その他
血清蛋白の低下、血清電解質の変動、尿蛋白の増加
胸部不快感、呼吸困難
注射部位静脈炎
本剤投与中に過度の血圧低下、徐脈等がみられた場合には、過量投与の可能性がある。
他の注射剤と混合せず用いることが望ましい。
アミノ酸輸液、亜硫酸塩(亜硫酸水素ナトリウム等)を含有する製剤、ヘパリンナトリウム製剤等と混合すると24時間までに外観変化・含量低下が認められるため、これらの製剤と混合せず別の静脈ラインから投与すること。
急性心不全患者10例にカルペリチド0.1μg/kg/分の投与量で60分間持続静脈内投与したとき、血漿中カルペリチド濃度は投与後30分以内に定常状態に達したのち、投与終了とともに速やかに減衰した。その消失半減期はα相2.8分、β相25.3分であった5)。
健康成人男性6例にカルペリチドを50μgの投与量で急速静脈内投与注3)したとき、α相の半減期は2.12分、分布容積は368mL/kg、全身クリアランスは91.4mL/min/kgであった6)。
ラットに125I標識カルペリチド5μg/kgを静脈内投与したとき、臓器中の放射能濃度を比較したところ、腎臓、肝臓、肺、副腎、小腸においては血液と同レベルであり、その他の臓器においては血液より低く、大脳、小脳、精巣ではほとんど認められなかった7)。
カルペリチドは臓器に広く分布し、特に腎臓には高濃度に分布している中性エンドペプチダーゼなどのペプチダーゼにより速やかに代謝される。
健康成人男性6例にカルペリチドを0.2μg/kg/分の投与量で60分間持続静脈内投与したとき、投与開始後4時間までに投与量のおよそ0.001%が尿中に認められた。
塩化水銀により誘発した腎障害ラットにおいて、カルペリチド0.1μg/kg/分の投与時の定常状態の血漿中濃度は、正常ラットに比べ約2倍の値を示した。このとき、血漿中からの消失半減期はほとんど変化せず、分布容積及び全身クリアランスの減少(それぞれ正常ラットの約1/2)が観察された8)。
急性心不全患者にカルペリチドとして1分間あたり0.025~0.4μg/kg注4)を持続静脈内投与した二重盲検試験を含む臨床試験の成績は次のとおりである5),9),10),11),12)。
例数
改善以上例数(改善率)
血行動態改善度
155
102(65.8%)
全般改善度
125
80(64.0%)
カルペリチドはα型ヒト心房性ナトリウム利尿ポリペプチドの受容体に結合し、膜結合型グアニル酸シクラーゼを活性化させることにより細胞内のcGMPを増加させ、血管拡張作用、利尿作用等を発現する。
カルペリチドはイヌにおいて腎血流量、糸球体濾過率を増加させることにより、尿量及び尿中ナトリウム排泄を増加させた15)。
カルペリチドは冠状動脈結紮、容量負荷、プロプラノロール塩酸塩及びメトキサミン塩酸塩で作製した低拍出量型急性心不全モデルイヌにおいて、平均肺動脈圧及び全身血管抵抗を低下させ、心拍出量を増加させることにより、急性心不全時の血行動態を改善した16)。
カルペリチド(遺伝子組換え)Carperitide(Genetical Recombination)
C127H203N45O39S3
3080.44
白色の粉末又は塊である。水又は希酢酸に溶けやすく、メタノールにやや溶けにくく、エタノール(95)にほとんど溶けない。
28個のアミノ酸残基からなるペプチド
10バイアル
1) Biollaz J, et al.:J Hypertens. 1986;4(S2):S101-S108
2) Tonolo G, et al.:Am J Physiol. 1988;254(6pt2):895-899
3) 志熊廣夫ほか:応用薬理 1992;44(5):495-510
4) 酒井志夫ほか:応用薬理 1992;44(4):465-471
5) 尾畑憲司ほか:薬理と治療 1993;21(4):1103-1114
6) 角尾道夫:基礎と臨床 1993;27(5):1549-1565
7) 林友二郎ほか:応用薬理 1995;49(3):287-311
8) 畑貴巳代ほか:応用薬理 1995;49(3):325-329
9) 杉本恒明ほか:薬理と治療 1993;21(5):1505-1526
10) 杉本恒明ほか:薬理と治療 1993;21(4):1083-1101
11) 飯塚昌彦ほか:臨牀と研究 1993;70(8):2602-2618
12) 杉本恒明ほか:基礎と臨床 1993;27(6):2134-2158
13) 日高寿範ほか:日本薬理学雑誌 1993;101(5):309-325
14) 猪俣則夫ほか:Pharma Medica. 1995;13(1):121-126
15) Ishihara T, et al.:Life Sciences 1985;36(12):1205-1215
16) 日高寿範ほか:日本薬理学雑誌 1995;105(4):243-261
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