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1. 9.1.1 低カルシウム血症の患者又は低カルシウム血症を起こすおそれのある患者

   低カルシウム血症が発現又は増悪するおそれがある。

2. 9.1.2 肺転移を有する骨巨細胞腫患者

   気胸が発現するおそれがある。

3. 9.1.3 フェニルケトン尿症の患者

   本剤は添加剤としてL-フェニルアラニンを含有する。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者

   低カルシウム血症を起こすおそれがある。デノスマブの第Ⅲ相臨床試験では、クレアチニンクリアランス値が30mL/min未満の重度腎疾患患者及び透析の必要な末期腎不全患者は対象から除外されている。,

妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び最終投与後一定期間は適切な避妊法を用いるよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
動物実験では、サルに妊娠20日から分娩時までデノスマブ（50mg/kg/4週）を皮下投与した結果、死産の増加、出生児の分娩後死亡の増加、骨・歯の異常、末梢リンパ節の欠損が認められた。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有用性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトIgGは乳汁中に移行することが報告されている。

1. 9.7.1 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
   デノスマブを投与した若齢サルにおいて、骨端成長板の異常が認められた。RANKL^注3)を阻害すると、ラット新生児の骨成長及び歯の萌出が抑制されることが示されている。
   注3) RANKL：receptor activator for nuclear factor-κB ligand

2. 9.7.2 骨端線閉鎖を伴わない骨格が未成熟な患者において、本剤治療中止後（数週間から数ヵ月後）に、急性腎障害、悪心・嘔吐等の臨床症状を伴う重篤な高カルシウム血症が発現した例が報告されている。

一般に、生理機能が低下していることが多い。

• 〈効能共通〉
  1. 11.1.1 低カルシウム血症（5.6%）

     QT延長、痙攣、テタニー、しびれ、失見当識等の症状を伴う低カルシウム血症があらわれることがあり、死亡に至った例が報告されている。低カルシウム血症が認められた場合には、カルシウム及びビタミンDの経口投与に加えて、緊急を要する場合には、カルシウムの点滴投与を併用するなど、適切な処置を速やかに行うこと。,,

  2. 11.1.2 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（1.8%）

  3. 11.1.3 アナフィラキシー（頻度不明）
  4. 11.1.4 大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折（頻度不明）

  5. 11.1.5 治療中止後の多発性椎体骨折（頻度不明）
  6. 11.1.6 重篤な皮膚感染症（0.1%）

     重篤な蜂巣炎等の皮膚感染症があらわれることがあるので、発赤、腫脹、疼痛、発熱等の症状が認められた場合には、適切な処置を行うこと。

• 〈骨巨細胞腫〉
  1. 11.1.7 治療中止後の高カルシウム血症（頻度不明）

1. 14.1.1 冷蔵保存（2～8℃）下から室温に戻した後、使用すること。
2. 14.1.2 薬液中に気泡がみられることがあるが無害であり、薬剤の損失を防ぐために注射前にシリンジから気泡を抜かないこと。

皮下注射は、上腕、大腿又は腹部に行うこと。

臨床試験において、3,508例中15例（0.4%）でデノスマブに対する結合抗体が認められたが、中和抗体の産生は認められなかった。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 固形癌骨転移

      日本人乳癌骨転移患者にデノスマブ60mg及び180mg^注7)を単回皮下投与したときの血清中デノスマブ濃度推移を図に、薬物動態パラメータを表に示す。血清中デノスマブのCmax及びAUCは、60～180mgの用量範囲でほぼ用量に比例して増加した¹⁾。

      

      血清中デノスマブの薬物動態パラメータ

      投与量 （mg）	n	Cmax （ng/mL）	Tmax注4) （日）	AUC0-t （μg・日/mL）	t1/2,β （日）
      60	6	7,730±3,130	8（7～28）	351±144	24.7±2.44注5)
      180	6	31,100±14,900	10（4～28）	1,320±640	29.1±7.15注5)
      mean±SD 注4) 中央値（最小値～最大値） 注5) n=5

   2. (2) 健康成人

      健康な日本人閉経後女性にデノスマブ0.03、0.1、0.3、1.0及び3.0mg/kg^注7)を単回皮下投与したとき、デノスマブは0.03～3.0mg/kgの用量範囲で非線形の薬物動態を示したが、1.0及び3.0mg/kgではCmax及びAUCはほぼ用量に比例して増加した²⁾。

      血清中デノスマブの薬物動態パラメータ

      投与量 （mg/kg）	n	Cmax （ng/mL）	Tmax注6) （日）	AUC0-t （μg・日/mL）
      0.03	6	99.6±25.8	7.00（7～10）	2.06±0.53
      0.1	6	492±166	12.0（7～21）	15.2±6.7
      0.3	6	1,910±658	14.0（7～21）	84.3±20.1
      1.0	6	8,690±2,170	14.0（10～21）	481±131
      3.0	6	27,400±7,880	14.0（14～42）	1,790±650
      mean±SD 注6) 中央値（最小値～最大値）

   注7) 本剤の承認された用量は、120mgである。

2. 16.1.2 反復投与
   1. (1) 固形癌骨転移

      日本人乳癌骨転移患者にデノスマブ120mgを4週間に1回皮下投与したとき、血清中デノスマブ濃度トラフ値は投与6ヵ月後までに定常状態に達し（6ヵ月時点の平均値：約24,200ng/mL）、定常状態において約2倍の累積を示した³⁾。

      

   2. (2) 骨巨細胞腫

      日本人骨巨細胞腫患者にデノスマブ120mgを第1日、第8日、第15日、第29日、その後は4週間に1回、皮下投与したとき、血清中デノスマブ濃度トラフ値は投与1ヵ月後までに定常状態に達した（1ヵ月時点の平均値：約29,600ng/mL、6ヵ月時点の平均値：約26,700ng/mL）⁴⁾。

      

健康な成人、低骨密度又は骨粗鬆症の閉経後女性及びがん患者にデノスマブを皮下投与したときの絶対バイオアベイラビリティは約62%であった⁵⁾（日本人及び外国人データ）^注8)。

サルに¹²⁵I標識したデノスマブ1mg/kgを単回皮下投与したとき、組織中の放射活性は、投与部位と腋窩リンパ節を除き、血清中より低かった。血清に次いで鼠径リンパ節、脾臓、卵巣及び肺に高い放射活性が認められた⁶⁾。分布に関する明らかな性差は認められなかった⁷⁾。

デノスマブはヒトIgG2サブクラスに属するモノクローナル抗体であることから、他の免疫グロブリンと同様に生体内での異化により消失すると推察される⁶⁾。

サルに¹²⁵I標識したデノスマブ1mg/kgを単回皮下投与したとき、投与された放射能は投与後56日までに77.9%が尿中に排泄された⁶⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者
   1. (1) 腎機能正常者12例及び腎機能障害患者43例（軽度腎疾患13例、中等度腎疾患13例、重度腎疾患9例、透析の必要な末期腎不全患者8例）にデノスマブ60mg^注9)を単回皮下投与したとき、血清中デノスマブのCmax及びAUCに、腎機能障害の程度による明らかな差異は認められなかった⁸⁾（外国人データ）。
      注9) 本剤の承認された用量は、120mgである。

   2. (2) 重度腎疾患患者及び透析の必要な末期腎不全患者それぞれ16例にデノスマブ120mgを第1日、第29日に皮下投与したとき、両群間で血清中デノスマブのCmax及びAUCに、明らかな差異は認められなかった⁹⁾（外国人データ）。

• 〈多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変〉
  1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

     骨転移を有する進行乳癌患者対象試験（日本が参加した国際共同試験）¹⁰⁾において、主要評価項目であるSRE（骨関連事象：病的骨折、骨への放射線治療、骨に対する外科的処置又は脊髄圧迫）の初回発現までの期間についてゾレドロン酸に対するデノスマブの非劣性の検証を主目的として検討した結果は次表のとおりであり、非劣性が検証された。このうち、国内症例は136例（デノスマブ群69例、ゾレドロン酸群67例）であった。なお、全ての患者に対して、治験期間中に高カルシウム血症が認められない限り、毎日少なくとも500mgのカルシウム及び400IUの天然型ビタミンDの補充が強く推奨された。

     骨転移を有する進行乳癌患者におけるデノスマブの有効性

     	初回SREの発現	初回SRE発現までの期間
     	n/N（%）	中央値 （日）	ハザード比 （95%信頼区間）	p値
     				非劣性検定	優越性検定注12)
     デノスマブ群注10)	315/1,026（30.7）	NE	0.82 （0.71, 0.95）	＜0.0001	0.0101
     ゾレドロン酸群注11)	372/1,020（36.5）	806
     注10) デノスマブ120mgを4週間に1回皮下投与 注11) ゾレドロン酸4mgを4週間に1回静脈内投与 注12) 非劣性検証後に階層手順で実施した副次目的の優越性検定、「初回SRE発現までの期間」と「初回及び初回以降のSRE発現までの期間」の優越性検定における多重性調整済み n：発現例数、N：解析対象例数、NE：推定できず

     副作用発現頻度は、デノスマブ群で32.3%（329/1,020例）であった。主な副作用は、関節痛4.3%、疲労3.7%、低カルシウム血症2.9%、悪心2.7%、下痢2.2%であった。
     低カルシウム血症の有害事象の発現頻度は、デノスマブ群で5.6%（57/1,020例）、ゾレドロン酸群で3.5%（35/1,013例）であり、うち重篤な低カルシウム血症の発現頻度は、デノスマブ群で0.5%（5/1,020例）、ゾレドロン酸群で0.2%（2/1,013例）であった。

  2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

     骨転移を有するホルモン不応性（去勢抵抗性）前立腺癌患者対象試験¹¹⁾において、主要評価項目であるSREの初回発現までの期間についてゾレドロン酸に対するデノスマブの非劣性の検証を主目的として検討した結果は次表のとおりであり、非劣性が検証された。なお、全ての患者に対して、治験期間中に高カルシウム血症が認められない限り、毎日少なくとも500mgのカルシウム及び400IUの天然型ビタミンDの補充が強く推奨された。

     骨転移を有するホルモン不応性（去勢抵抗性）前立腺癌患者におけるデノスマブの有効性

     	初回SREの発現	初回SRE発現までの期間
     	n/N（%）	中央値 （日）	ハザード比 （95%信頼区間）	p値
     				非劣性検定	優越性検定注15)
     デノスマブ群注13)	341/950（35.9）	629	0.82 （0.71, 0.95）	0.0002	0.0085
     ゾレドロン酸群注14)	386/951（40.6）	521
     注13) デノスマブ120mgを4週間に1回皮下投与 注14) ゾレドロン酸4mgを4週間に1回静脈内投与 注15) 非劣性検証後に階層手順で実施した副次目的の優越性検定、「初回SRE発現までの期間」と「初回及び初回以降のSRE発現までの期間」の優越性検定における多重性調整済み n：発現例数、N：解析対象例数

     副作用発現頻度は、デノスマブ群32.0%（302/943例）であった。主な副作用は、低カルシウム血症7.3%、悪心3.2%、疲労3.1%、食欲減退2.9%、無力症2.2%であった。
     低カルシウム血症の有害事象の発現頻度は、デノスマブ群で12.8%（121/943例）、ゾレドロン酸群で5.8%（55/945例）であり、うち重篤な低カルシウム血症の発現頻度は、デノスマブ群で2.5%（24/943例）、ゾレドロン酸群で0.7%（7/945例）であった。

  3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験

     多発性骨髄腫又は骨転移を有する進行固形癌（乳癌及び前立腺癌を除く）患者対象試験¹²⁾において、主要評価項目であるSREの初回発現までの期間についてゾレドロン酸に対するデノスマブの非劣性の検証を主目的として検討した結果は次表のとおりであり、非劣性が検証された。なお、全ての患者に対して、治験期間中に高カルシウム血症が認められない限り、毎日少なくとも500mgのカルシウム及び400IUの天然型ビタミンDの補充が強く推奨された。

     多発性骨髄腫又は骨転移を有する進行固形癌（乳癌及び前立腺癌を除く）患者におけるデノスマブの有効性

     	初回SREの発現	初回SRE発現までの期間
     	n/N（%）	中央値 （日）	ハザード比 （95%信頼区間）	p値
     				非劣性検定	優越性検定注18)
     デノスマブ群注16)	278/886（31.4）	625	0.84 （0.71, 0.98）	0.0007	0.0619
     ゾレドロン酸群注17)	323/890（36.3）	496
     注16) デノスマブ120mgを4週間に1回皮下投与 注17) ゾレドロン酸4mgを4週間に1回静脈内投与 注18) 非劣性検証後に階層手順で実施した副次目的の優越性検定、「初回SRE発現までの期間」と「初回及び初回以降のSRE発現までの期間」の優越性検定における多重性調整済み n：発現例数、N：解析対象例数

     副作用発現頻度は、デノスマブ群22.3%（196/878例）であった。主な副作用は、低カルシウム血症7.2%、悪心1.9%、発熱0.9%であった。
     低カルシウム血症の有害事象の発現頻度は、デノスマブ群で10.8%（95/878例）、ゾレドロン酸群で5.8%（51/878例）であり、うち重篤な低カルシウム血症の発現頻度は、デノスマブ群で1.4%（12/878例）、ゾレドロン酸群で0.9%（8/878例）であった。

• 〈骨巨細胞腫〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅱ相試験

     骨巨細胞腫患者を対象とした国内第Ⅱ相試験¹³⁾（デノスマブ120mgの皮下投与を、第1日、第8日、第15日、第29日、その後は4週間に1回、皮下投与）において認められた客観的奏効率（完全奏効又は部分奏効が認められた被験者の割合）は次表のとおりであった。なお、骨格が成熟した12歳以上かつ体重45kg以上の未成年の患者［放射線撮影で1つ以上の成熟した（閉鎖した骨端成長板を持つ）長骨が確認されている］が含まれていた。また、全ての患者に対して、治験期間中に高カルシウム血症が認められない限り、毎日少なくとも600mgのカルシウム及び400IUの天然型ビタミンDが補充された。,,

     骨巨細胞腫患者におけるデノスマブの有効性（国内臨床試験^注19)）

     	客観的奏効率注20)（完全奏効又は部分奏効が認められた被験者の割合）
     	n/N	%（95%信頼区間）
     いずれかの評価基準による最良効果	15/17	88.2（63.6, 98.5）
     modified RECIST基準	6/17	35.3（14.2, 61.7）
     modified EORTC基準	14/17	82.4（56.6, 96.2）
     density/size基準	12/17	70.6（44.0, 89.7）
     注19) 切除不能又は重度の後遺症が残る手術が予定されている骨巨細胞腫患者対象試験 注20) 客観的奏効率は以下の基準を用いて評価した。 ・modified RECIST基準：CT/MRIをもとに腫瘍組織量を評価 ・modified EORTC基準：FDG-PETを用い代謝活性を評価 ・density/size基準：CT/MRIをもとに腫瘍サイズとHounsfield単位による密度を評価 n：客観的奏効が認められた例数、N：解析対象例数

     副作用発現頻度は70.6%（12/17例）であった。主な副作用は、注射部位反応23.5%、発熱17.6%、倦怠感11.8%、歯周炎11.8%であった。
     低カルシウム血症の有害事象の発現頻度は5.9%（1/17例）であり、重篤な低カルシウム血症は認められなかった。

  2. 17.1.5 海外第Ⅱ相試験

     骨巨細胞腫患者を対象とした2つの海外第Ⅱ相試験¹⁴⁾（いずれもデノスマブ120mgの皮下投与を、第1日、第8日、第15日、第29日、その後は4週間に1回、皮下投与）において認められた客観的奏効率（完全奏効又は部分奏効が認められた被験者の割合）は次表のとおりであった。なお、骨格が成熟した12歳以上かつ体重45kg以上の未成年の患者［放射線撮影で1つ以上の成熟した（閉鎖した骨端成長板を持つ）長骨が確認されている］が含まれていた。また、全ての患者に対して、治験期間中に高カルシウム血症が認められない限り、毎日少なくとも500mgのカルシウム及び400IUの天然型ビタミンDの補充が強く推奨された。,,

     骨巨細胞腫患者におけるデノスマブの有効性（2つの外国臨床試験^注21)合計）

     	客観的奏効率注22)（完全奏効又は部分奏効が認められた被験者の割合）
     	n/N	%（95%信頼区間）
     いずれかの評価基準による最良効果	136/190	71.6（64.6, 77.9）
     modified RECIST基準	47/187	25.1（19.1, 32.0）
     modified EORTC基準	25/26	96.2（80.4, 99.9）
     density/size基準	134/176	76.1（69.1, 82.2）
     注21) 切除不能又は再発骨巨細胞腫患者対象試験及び切除不能又は重度の後遺症が残る手術が予定されている骨巨細胞腫患者対象試験 注22) 客観的奏効率は以下の基準を用いて評価した。 ・modified RECIST基準：CT/MRIをもとに腫瘍組織量を評価 ・modified EORTC基準：FDG-PETを用い代謝活性を評価 ・density/size基準：CT/MRIをもとに腫瘍サイズとHounsfield単位による密度を評価 n：客観的奏効が認められた例数、N：解析対象例数

     副作用発現頻度は49.0%（149/304例）であった。主な副作用は、疲労9.9%、頭痛9.9%、悪心7.6%、低リン酸血症4.6%等であった。
     低カルシウム血症の有害事象の発現頻度は4.9%（15/304例）であり、重篤な低カルシウム血症は認められなかった。

1. 17.3.1 腎機能の程度が異なる被験者を対象とした試験
   1. (1) 腎機能正常者12例及び腎機能障害患者43例（軽度腎疾患13例、中等度腎疾患13例、重度腎疾患9例、透析の必要な末期腎不全患者8例）にデノスマブ60mg^注23)を単回皮下投与した試験において、クレアチニンクリアランスが30mL/min未満の重度腎疾患患者及び透析の必要な末期腎不全患者の低カルシウム血症の有害事象としての発現頻度は29.4%（5/17例）であり、軽度及び中等度腎疾患患者並びに腎機能正常者13.2%（5/38例）と比較して、発現頻度が高かった¹⁵⁾（外国人データ）。,
      注23) 本剤の承認された用量は、120mgである。

   2. (2) クレアチニンクリアランスが30mL/min未満の重度腎疾患患者及び透析の必要な末期腎不全患者それぞれ16例にデノスマブ120mgを第1日、第29日に皮下投与した試験において、低カルシウム血症の有害事象としての発現頻度は、重度腎疾患患者で18.8%（3/16例）、透析の必要な末期腎不全患者で62.5%（10/16例）であった。また、血清補正カルシウム値7.0mg/dL未満（1.75mmol/L未満）又は症候性の低カルシウム血症の発現頻度は、重度腎疾患患者で6.3%（1/16例）、透析の必要な末期腎不全患者で12.5%（2/16例）であった⁹⁾（外国人データ）。,

デノスマブは特異的かつ高い親和性でヒトRANKLに結合するヒト型IgG2モノクローナル抗体である。
RANKLは膜結合型あるいは可溶型として存在し、骨吸収を司る破骨細胞及びその前駆細胞の表面に発現する受容体であるRANK^注24)を介して破骨細胞の形成、機能及び生存を調節する必須の蛋白質である¹⁶⁾。
多発性骨髄腫及び骨転移を有する固形癌の骨病変においては、RANKLによって活性化された破骨細胞が骨破壊の主要な因子である¹⁷⁾。デノスマブはRANK/RANKL経路を阻害し、破骨細胞の活性化を抑制することで骨吸収を抑制し^18),19),20)、がんによる骨病変の進展を抑制すると考えられる。
骨巨細胞腫においては、腫瘍中の間質細胞にRANKLが、破骨細胞様巨細胞にRANKが発現している²¹⁾。デノスマブはRANKLに結合し、破骨細胞様巨細胞による骨破壊を抑制し、骨巨細胞腫の進行を抑制すると考えられる²²⁾。

カニクイザルにデノスマブを単回皮下投与すると、骨吸収マーカーである尿中Ⅰ型コラーゲン架橋N-テロペプチドが低下した。また、月1回の反復皮下投与により、投与期間中、尿中Ⅰ型コラーゲン架橋N-テロペプチドの低下が持続した²³⁾。

デノスマブはマウスのRANKLに結合しないため、マウス骨転移モデルではマウスのRANKLに結合して阻害するOPG-Fc^注25)をデノスマブの代替^18),19)として使用した。乳癌^24),25),26)（溶骨性又は溶骨性と造骨性の混合型）、前立腺癌²⁷⁾及び非小細胞肺癌²⁸⁾（いずれも溶骨性）のマウス骨転移モデルにOPG-Fcを投与したところ、がんによる骨病変の進展が抑制された。