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劇薬
処方箋医薬品注)
本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者
*FLT3-ITD変異陽性の急性骨髄性白血病
FLT3-ITD変異：FMS様チロシンキナーゼ3-内部縦列重複変異
通常、成人には寛解導入療法としてシタラビン及びアントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤との併用において、地固め療法としてシタラビンとの併用において、キザルチニブとして1日1回35.4mgを2週間経口投与し、寛解導入療法及び地固め療法の投与サイクル数に応じて投与を繰り返す。その後、維持療法として、キザルチニブとして1日1回26.5mgを2週間経口投与し、それ以降は1日1回53mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
通常、成人にはキザルチニブとして1日1回26.5mgを2週間経口投与し、それ以降は1日1回53mgを経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。
併用しない時の用量
53mg
35.4mg26.5mg
併用時の用量
26.5mgに減量
17.7mgに減量
段階
強いCYP3A阻害剤を併用しない時
強いCYP3A阻害剤併用時
用量レベル1
26.5mg
用量レベル2
35.4mg
17.7mg
用量レベル3
休薬
用量レベル4
副作用
基準
処置
QT間隔延長
480msecを超え、500msec以下の延長
1用量レベル下げる。QTcF値が450msec未満に回復後は次のサイクルで副作用発現時の用量で再開できる。
500msecを超える延長
QTcF値が再び500msecを超えた場合
投与を中止する。
心室性不整脈等の生命を脅かす不整脈の症状/兆候を伴うQT間隔延長
非血液系の副作用（QT間隔延長を除く）
グレード3以上
骨髄抑制（維持療法期）
維持療法期移行時に血小板数100,000/mm3以上又は好中球数1,000/mm3以上の患者が、血小板数100,000/mm3未満又は好中球数1,000/mm3未満となった場合
1用量レベル下げる。
グレードはNCI-CTCAE v4.03に準じる。
用量
骨髄抑制
血小板数：100,000/mm3未満かつ好中球数：1,000/mm3未満
未治療
再発又は難治性
本剤投与開始前及び増量前には心電図検査を行うこと。寛解導入療法期及び地固め療法期は、薬剤投与中は定期的に（週1回を目安に）及び必要に応じて心電図検査を行うこと。維持療法期は、投与開始後、増量後及び休薬後に投与を再開した後は、最初の2週間は週に1回を目安に、その後は必要に応じて心電図検査を行うこと。
本剤投与開始前及び増量前には心電図検査を行うこと。投与開始後、増量後及び休薬後に投与を再開した後は、定期的に（最初の2週間は週に1回、その後は月に1回を目安に）及び必要に応じて心電図検査を行うこと。
先天性QT延長症候群等のQT間隔延長のおそれのある患者又はQT間隔延長の既往歴のある患者でQT間隔延長があらわれるおそれがある。,,
QT間隔延長があらわれるおそれがある。,,
本剤は重度の肝機能障害を合併する患者（Child-Pugh分類C又は総ビリルビン値が正常値上限の3倍超）を対象とした臨床試験は実施していない。本剤の主たる消失経路は肝臓である。,
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験（ラット）において、臨床曝露量の約3倍の曝露に相当する用量で胎児毒性及び催奇形性が報告されている1)。
授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
強いCYP3A阻害剤
クラリスロマイシン
ボリコナゾール等
,,
本剤の副作用の発現が増強されるおそれがあるので、本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。
これらの薬剤等がCYP3Aを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある。
*強い又は中程度のCYP3A誘導剤
フェニトイン
カルバマゼピン等
セイヨウオトギリソウ（St. John's Wort：セント・ジョーンズ・ワート）含有食品
本剤の効果が減弱するおそれがあるので、CYP3A誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること。
これらの薬剤等がCYP3Aを誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤
プロカインアミド
オンダンセトロン等
QT間隔延長を増強するおそれがあるため、患者の状態を十分に観察すること。
本剤はIKs阻害作用を有しており、本剤及びこれらの薬剤はいずれもQT間隔を延長させるおそれがあるため、併用により副作用が増強するおそれがある。
敗血症及び敗血症ショック（3.1%）、肺炎（2.8%）、上気道感染（1.3%）、菌血症（1.1%）、尿路感染（1.1%）、蜂巣炎（0.9%）等があらわれることがある。
頭蓋内出血（0.4%）等があらわれることがある。
好中球減少症（25.0%）、血小板減少症（22.7%）、貧血（16.0%）、発熱性好中球減少症（12.3%）、白血球減少症（11.6%）、リンパ球減少症（2.2%）、汎血球減少症（2.0%）等があらわれることがある。
肺臓炎（0.4%）等があらわれることがある。間質性肺疾患が疑われた場合には、本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
10%以上
5～10%未満
5%未満
皮膚
発疹
急性熱性好中球性皮膚症、点状出血
*精神神経系
味覚異常、頭痛
*消化器
悪心（20.6%）、嘔吐
腹痛、口内炎、下痢
消化不良
*肝臓
ALT増加、AST増加
血中ALP増加、血中ビリルビン増加
*その他
無力症
食欲減退、低カリウム血症、発熱
低マグネシウム血症、体重減少、鼻出血、浮腫
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者を対象とした海外第Ⅱ相試験において、本剤投与後に白血病細胞の分化が認められたとの報告がある2)。
*細菌を用いた復帰突然変異試験において変異原性を示したが、トランスジェニックラットを用いた遺伝子突然変異試験では、臨床曝露量の4.4倍（Cmax）及び3.9倍（AUC）に相当する用量まで陰性であった3),4)。,,
日本人の未治療の急性骨髄性白血病患者7例に本剤17.7mg又は35.4mgを1日1回反復経口投与したとき、寛解導入療法期の投与1日目及び14日目のキザルチニブの血漿中濃度推移、キザルチニブ及び活性代謝物（AC886）の薬物動態パラメータは次に示すとおりであった5)。また、本剤53mgを1日1回反復経口投与したとき、母集団薬物動態解析より推定されたAUC0-24hrの累積係数から算出された半減期はキザルチニブで81時間、AC886で136時間であった6)。
投与量（例数）
キザルチニブ
AC886
Cmax（ng/mL）
Tmax注1）（hr）
AUC0-24hr（ng・hr/mL）
1日目
17.7mg（n=4）
42.4（25.7）
3.03（1.05～6.03）
418（50.4）
36.5（25.4）
5.01（2.05～6.03）
555（28.8）
35.4mg（n=3）
91.3（28.5）
2.17（2.07～4.17）
921（31.3）
103（37.0）
6.08（4.03～6.17）
1,640（24.4）
14日目
64.2（64.0）
4.03（2.03～4.13）
991（87.7）
96.7（23.7）
5.02（2.08～5.98）
1,940（25.4）
35.4mg（n=2）
212（47.4）
4.08（4.05～4.12）
2,940（76.6）
256（45.0）
6.09（6.05～6.13）
5,310（40.6）
幾何平均値（幾何CV%）
注1）Tmaxは中央値（最小値～最大値）
日本人の再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者16例に本剤17.7mg、26.5mg又は53mgを1日1回反復経口投与したとき、投与1日目及び15日目のキザルチニブの血漿中濃度推移、キザルチニブ及び活性代謝物（AC886）の薬物動態パラメータは次に示すとおりであった7)。キザルチニブの血漿中濃度は、反復投与15日目までに定常状態に達した。また、再発又は難治性の急性骨髄性白血病患者に本剤53mgを1日1回反復経口投与したとき、母集団薬物動態解析より推定されたAUC0-24hrの累積係数から算出された半減期はキザルチニブで73時間、AC886で119時間であった8)（外国人データ）。
Tmax注2）（hr）
17.7mg（n=9）
42.8（70.9）
2.15（1.95～6.05）
550（99.3）
24.6（58.5）
18.1（3.95～23.9）
451（55.3）
26.5mg（n=3）
73.4（65.5）
2.00（2.00～6.02）
1,070（54.9）
28.9（95.8）
5.97（5.97～6.02）
547（92.8）
53mg（n=4）
62.6（49.6）
4.04（4.00～6.03）
1,060（49.2）
30.1（116.4）
14.9（5.92～23.8）
534（119.0）
15日目
17.7mg（n=8）
81.5（65.3）
4.03（2.08～6.12）
1,280（63.1）
132（41.4）
6.05（0.57～6.12）
2,650（41.3）
148（37.7）
4.00（2.07～4.03）
2,010（66.2）
160（67.3）
6.03（4.00～6.15）
3,160（62.6）
53mg（n=3）
283（20.4）
6.08（3.97～6.12）
5,080（29.3）
231（23.4）
6.12（6.03～23.7）
4,930（19.9）
注2）Tmaxは中央値（最小値～最大値）
健康被験者8例に本剤53mgを単回投与したとき、キザルチニブの絶対経口バイオアベイラビリティは約71%であった9)（外国人データ）。
健康被験者29例に本剤26.5mgを食後に単回経口投与したとき、空腹時（34例）に比べてキザルチニブのCmaxが8%低下し、AUCinfが8%上昇した10)（外国人データ）。
健康被験者8例に14Cで標識したキザルチニブ50μgを単回静脈内投与したとき注1)、キザルチニブの分布容積の幾何平均（%CV）は275（17）Lであった9)（外国人データ）。
キザルチニブ及びAC886のヒト血漿蛋白結合率はいずれも99%以上であり、キザルチニブは主にヒト血清アルブミンに結合した11)（in vitro）。
キザルチニブ及びAC886の血液/血漿中濃度比はそれぞれ1.3～1.5及び2.8～3.4であった12)（in vitro）。
健康被験者6例に14Cで標識したキザルチニブ53mgを単回経口投与したとき、血漿中の主な代謝物はAC886（キザルチニブの水酸化体）であった13)（外国人データ）。キザルチニブは主にCYP3Aで代謝されること、AC886はキザルチニブからCYP3Aにより生成し、さらに主にCYP3Aで代謝されることが示された14)（in vitro）。なお、AC886はキザルチニブと同様の薬理活性を有する。,
*健康被験者8例に14Cで標識したキザルチニブ50μgを単回静脈内投与したとき注1)、キザルチニブの全身クリアランスの幾何平均（%CV）は2.23（29）L/hrであった9)（外国人データ）。健康被験者6例に14Cで標識したキザルチニブ53mgを単回経口投与したとき、投与336時間後までに投与放射能の76%が糞中に、2%が尿中に排出された13)（外国人データ）。
本剤26.5mgを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者8例と比べて、軽度の肝機能障害被験者8例（Child-Pugh分類A）では、キザルチニブ及びAC886のAUCinfはそれぞれ30%及び20%増加した。中等度の肝機能障害被験者8例（Child-Pugh分類B）では、キザルチニブのAUCinfは15%増加し、AC886のAUCinfは35%低下した。キザルチニブ及びAC886の血漿蛋白結合率は肝機能障害の影響を受けなかった15)（外国人データ）。本剤26.5mgを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者6例と比べて、中等度の肝機能障害被験者6例（総ビリルビン値が正常値上限の1.5～3倍）では、キザルチニブのAUCinfは9%増加し、AC886のAUCinfは30%低下した。肝機能正常被験者と中等度の肝機能障害被験者のキザルチニブの血漿中非結合型分率はそれぞれ0.848%（0.400%～1.32%）及び0.492%（0.200%～1.20%）であった16)（外国人データ）。
健康被験者29例に、本剤26.5mgの単回投与をケトコナゾール（経口剤：国内未承認、200mg、1日2回28日間投与）と併用投与したとき、本剤単独投与群（29例）に比べてキザルチニブのCmax及びAUCinfはそれぞれ17%及び94%上昇し、AC886のCmax及びAUCinfはそれぞれ60%及び15%低下した17)（外国人データ）。
健康被験者15例に、本剤53mgの単回投与をエファビレンツ（600mg、1日1回35日間投与）と併用投与したとき、本剤単独投与群（16例）に比べて、キザルチニブのCmax及びAUCinfはそれぞれ45%及び90%低下し、AC886のCmax及びAUCinfはそれぞれ68%及び96%低下した18)（外国人データ）。
健康被験者28例に、本剤26.5mgの単回投与をフルコナゾール（200mg、1日2回28日間投与）と併用投与したとき、本剤単独投与群（29例）に比べてキザルチニブ及びAC886のAUCinfはそれぞれ20%及び14%上昇した17)（外国人データ）。
健康被験者32例に、ランソプラゾール60mg（国内未承認用量）を1日1回投与し、5日目に本剤26.5mgを併用投与したとき、本剤単独投与群（30例）に比べてキザルチニブのCmax及びAUCinfはそれぞれ14%及び5%低下した19)（外国人データ）。
健康被験者20例に、本剤53mgの単回投与をダビガトランエテキシラート150mgと併用投与したとき、総ダビガトラン及び非結合型ダビガトランのCmaxは、ダビガトランエテキシラート単独投与（20例）と比較し、それぞれ約12%及び約13%上昇し、AUCinfはそれぞれ約13%及び約11%上昇した20)（外国人データ）。
キザルチニブはP-糖蛋白質（P-gp）の基質、及びAC886は乳癌耐性蛋白（BCRP）の基質であり、キザルチニブはP-gp及びBCRPを阻害した21),22),23)（in vitro）。
未治療のFLT3-ITD変異陽性注2)の急性骨髄性白血病患者を対象に無作為化二重盲検群間比較試験を実施した24)。被験者539例（日本人28例を含む）を1：1の割合で本剤群又はプラセボ群に無作為に割り付けた（本剤群268例、プラセボ群271例）。寛解導入療法期（最大2サイクル注3)）及び地固め療法期注4)（最大4サイクル注3)）では化学療法注5)が完了後（寛解導入療法期では8又は6日目、地固め療法期では6日目）、本剤35.4mg又はプラセボを1日1回、14日間経口投与した注6)。維持療法期注7)には、本剤26.5mg又はプラセボを1日1回2週間経口投与し、投与開始2週間後にQTcF値が450msec以下の場合、それ以降は本剤53mg又はプラセボを1日1回、最大36サイクル注3)経口投与した注8)。主要評価項目である全生存期間のプラセボ群に対する本剤群のハザード比［95%信頼区間］は、0.78［0.62, 0.98］、中央値［95%信頼区間］は、本剤群で31.9［21.0, NE］ヵ月、プラセボ群で15.1［13.2, 26.2］ヵ月であり、プラセボ群と比較して本剤群で統計学的に有意な延長が認められた。また、本剤群における主な副作用は、好中球減少症17.4%（46/265例）、心電図QT延長11.7%（31/265例）、悪心9.1%（24/265例）、発熱性好中球減少症8.7%（23/265例）であった。
NE：not estimable
再発又は難治性のFLT3-ITD変異陽性注9)の急性骨髄性白血病患者を対象に非盲検非対照試験を実施した25)。被験者37例に、本剤を1日1回経口投与した。開始用量をキザルチニブとして26.5mgとし、投与開始2週間後にQTcF値が450msec以下の場合、以降は53mgを投与した注10)。主要評価項目である治験責任医師判定による複合完全寛解率注11)は53.8%（14/26例）であった。主な副作用は、血小板数減少37.8%（14/37例）、心電図QT延長35.1%（13/37例）、発熱性好中球減少症32.4%（12/37例）、貧血27.0%（10/37例）であった。
再発又は難治性のFLT3-ITD変異陽性注12)の急性骨髄性白血病患者を対象に無作為化非盲検群間比較試験を実施した26)。被験者367例を2：1の割合で本剤群又は救援療法群注13)に無作為に割り付け（本剤群245例、救援療法群122例）、本剤群には本剤を1日1回経口投与した。開始用量を26.5mgとし、投与開始2週間後にQTcF値が450msec以下の場合、以降は53mgを投与した注14)。主要評価項目である全生存期間の救援療法群に対する本剤群のハザード比［95%信頼区間］は、0.76［0.58, 0.98］、中央値［95%信頼区間］は、本剤群で6.2［5.3, 7.2］ヵ月、救援療法群で4.7［4.0, 5.5］ヵ月であり、救援療法群と比較して本剤群で統計学的に有意な延長が認められた。また、本剤群における主な副作用は、悪心33.2%（80/241例）、心電図QT延長24.9%（60/241例）、貧血24.9%（60/241例）、血小板減少症21.2%（51/241例）であった27)。
国内第Ⅱ相試験と海外第Ⅲ相試験の併合解析により、本剤を1日1回反復投与した263例の再発又は難治性のFLT3-ITD変異陽性の急性骨髄性白血病患者において本剤がQT間隔に及ぼす影響を評価した。血漿中キザルチニブ及びAC886濃度とQTcF間隔との関係をシグモイドEmaxモデルで解析したところ、本剤投与28日目に53mgを投与された131例の患者でQTcFのベースライン値からの延長（ΔQTcF）は中央値が19.9msec、90%信頼区間の上限が22.0msecと推定された28)。
キザルチニブは、受容体型チロシンキナーゼであるFLT3に対する阻害作用を有する低分子化合物である。キザルチニブは、ITD変異を有するFLT3に結合し、FLT3を介したシグナル伝達を阻害することにより、FLT3-ITD変異を有する腫瘍の増殖を抑制すると考えられている29)。
キザルチニブは、FLT3-ITD変異を有するヒト急性骨髄性白血病由来MV4-11細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した30)。また、MV4-11細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、キザルチニブ、シタラビン及びダウノルビシンの併用により、キザルチニブ単独又はシタラビン及びダウノルビシンの併用と比較して、腫瘍増殖抑制作用の増強が認められた31)。
キザルチニブ塩酸塩（Quizartinib Hydrochloride）
1-(5-tert-Butyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-(4-{7-[2-(morpholin-4-yl)ethoxy]imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl}phenyl)urea dihydrochloride
C29H32N6O4S・2HCl
633.59
白色～薄い灰色又は黄みの薄い灰色の固体
約228℃（分解）
2.32（pKa及びLog Pより算出、pH7.4）
本剤は吸湿性を有するので、PTPシートからの取り出し後は速やかに服用すること。
1) 社内資料：ラット胚・胎児発生毒性試験（2019年6月18日承認、CTD2.6.6.6）
2) Nybakken GE, et al.：Leukemia. 2016；30（6）：1422-1425
3) 社内資料：細菌を用いた復帰突然変異試験（2019年6月18日承認、CTD2.6.6.4）
4) *社内資料：トランスジェニックげっ歯類を用いた遺伝子突然変異試験
5) *社内資料：初発の急性骨髄性白血病患者を対象とした国内第Ⅰ相試験
6) *社内資料：母集団薬物動態解析
7) 社内資料：再発・難治性急性骨髄性白血病患者を対象とした国内第Ⅰ相試験（2019年6月18日承認、CTD2.7.6.5）
8) 社内資料：母集団薬物動態解析（2019年6月18日承認、CTD2.7.2.2）
9) *社内資料：外国人における絶対バイオアベイラビリティ試験
10) 社内資料：食事の影響試験（2019年6月18日承認、CTD2.7.6.2）
11) 社内資料：ヒト血漿蛋白結合率試験（2019年6月18日承認、CTD2.6.4.4）
12) 社内資料：ヒト血液/血漿中濃度比試験（2019年6月18日承認、CTD2.6.4.4）
13) 社内資料：外国人におけるマスバランス試験（2019年6月18日承認、CTD2.7.6.4）
14) 社内資料：CYP分子種同定試験（2019年6月18日承認、CTD2.6.4.5）
15) 社内資料：軽度及び中等度肝機能障害者を対象とした薬物動態試験（2019年6月18日承認、CTD2.7.6.7）
16) *社内資料：中等度肝機能障害者を対象とした薬物動態試験
17) 社内資料：CYP3A阻害剤との薬物相互作用試験（2019年6月18日承認、CTD2.7.6.8）
18) *社内資料：エファビレンツとの薬物相互作用試験
19) 社内資料：ランソプラゾールとの薬物相互作用試験（2019年6月18日承認、CTD2.7.6.9）
20) *社内資料：ダビガトランエテキシラートとの薬物相互作用試験
21) 社内資料：トランスポーターを介した輸送評価試験（2019年6月18日承認、CTD2.6.4.3）
22) 社内資料：BCRPを介した輸送評価試験
23) **社内資料：BCRPの輸送活性に及ぼすQuizartinibの阻害能評価
24) *社内資料：FLT3-ITD変異陽性の初発急性骨髄性白血病患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験
25) 社内資料：FLT3-ITD変異陽性の再発・難治性急性骨髄性白血病患者を対象とした国内第Ⅱ相試験（2019年6月18日承認、CTD2.7.6.13）
26) Cortes JE, et al.：Lancet Oncol. 2019；20（7）：984-997
27) 社内資料：FLT3-ITD変異陽性の再発・難治性急性骨髄性白血病患者を対象とした海外第Ⅲ相試験（2019年6月18日承認、CTD2.7.6.12）
28) 社内資料：血漿中濃度とQT間隔との関連性（2019年6月18日承認、CTD2.7.2.2）
29) Zarrinkar PP, et al.：Blood. 2009；114（14）：2984-2992
30) 社内資料：FLT3-ITD変異を有するAML細胞株に対する抗腫瘍作用（2019年6月18日承認、CTD2.6.2.2）
31) *社内資料：FLT3-ITD変異を有するAML細胞株に対する化学療法剤との併用による抗腫瘍作用
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