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1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   本剤は重度の肝機能障害を合併する患者^注3)を対象とした臨床試験は実施していない。本剤の主たる消失経路は肝臓である。,

   注3) NCI-ODWG（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group）基準による分類

1. 9.4.1 **妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後2週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
2. 9.4.2 **男性には、本剤投与中及び最終投与後2週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。精液を介して胎児に悪影響を及ぼす可能性がある。
3. 9.4.3 生殖可能な男性に投与する場合には、造精機能の低下があらわれる可能性があることを考慮すること。動物実験（イヌ、ラット）において、精巣への影響が報告されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）において、臨床曝露量の約0.05倍の曝露に相当する用量で胚・胎児毒性（着床後胚損失率の高値）及び催奇形性が報告されている¹⁾。,

授乳しないことが望ましい。ヒトにおける乳汁中への移行に関するデータはないが、動物実験（ラット）において、乳汁中への移行が認められている²⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 **骨髄抑制

   血小板減少（48.4%）、貧血（28.4%）、好中球減少（21.8%）、白血球減少（13.3%）、リンパ球減少（6.2%）があらわれることがある。,

2. 11.1.2 **感染症（12.4%）

   上気道感染（2.2%）、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎（1.3%）等があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は吸湿性を有するため、服用直前にPTPシートから取り出すよう指導すること。

**臨床試験において、慢性骨髄単球性白血病、慢性白血病、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病等の二次性悪性腫瘍が発現したとの報告がある。また、小児の神経芽腫患者（承認外効能・効果）で前駆B細胞型急性白血病が発現したとの報告がある。

1. 15.2.1 動物実験（若齢ラット）において、本剤の反復投与により臨床曝露量の0.14倍の曝露に相当する用量でT細胞リンパ腫の発生が報告されている^3),4)。
2. 15.2.2 動物実験（雌雄ラット及び雄イヌ）において、本剤の反復投与によりそれぞれ臨床曝露量の2.0倍及び0.13倍の曝露に相当する用量で、精巣（精上皮の萎縮）、精巣上体（管腔内の精子数減少）、卵巣（萎縮）、子宮（萎縮）等の形態学的変化が報告されている^3),5)。なお、それぞれ臨床曝露量の2.0倍及び0.38倍の曝露に相当する用量で回復性を伴わない精巣（ラットで精上皮の消失及び精巣上体管腔内の精子数減少、イヌで精上皮の萎縮及び精巣上体管腔内の精子数減少）、子宮（萎縮）の形態学的変化も報告されている^3),6)。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に本剤50mg、100mg又は200mg（各投与量6例）を空腹時に単回経口投与したときのバレメトスタットの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった⁷⁾。

   

   単回経口投与時のバレメトスタットの薬物動態パラメータ（健康成人）

   投与量 （例数）	Cmax （ng/mL）	AUCinf （ng・hr/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	CL/F （L/hr）	Vz/F （L）
   50mg （N=6）	386 （236）	1,900 （968）	3.50 （1.50, 5.00）	23.1 （10.1）	35.8 （25.4）	1,410 （1,760）
   100mg （N=6）	873 （486）	5,870 （3,220）	4.00 （2.50, 5.00）	20.8 （3.56）	45.7 （74.5）	1,110 （1,520）
   200mg （N=6）	1,500 （615）	10,800 （3,740）	4.50 （2.50, 5.00）	20.4 （2.23）	20.5 （7.41）	592 （172）
   算術平均値（標準偏差）、Tmax：中央値（最小値, 最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   再発又は難治性成人T細胞白血病リンパ腫患者25例に本剤200mg^注6)を空腹時に1日1回反復経口投与したときのバレメトスタットの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった⁸⁾。本剤200mgを空腹時に1日1回反復経口投与したときの投与15日目におけるバレメトスタットの累積係数は1.19であった。

   

   反復経口投与時のバレメトスタットの薬物動態パラメータ

   投与（例数）	Cmax（ng/mL）	Tmax（hr）	AUC0-24hr（ng・hr/mL）
   1日目（N=25）	2,230（1,880）	2.00（0.92, 6.07）	18,100（17,500）注4)
   15日目（N=22）	2,300（2,180）	3.79（0.50, 6.02）	20,800（20,600）注5)
   算術平均値（標準偏差）、Tmax：中央値（最小値, 最大値） 注4) N=23 注5) N=21

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人15例に本剤200mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるバレメトスタットのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.487及び0.703であった⁷⁾。また、健康成人28例に本剤200mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する低脂肪食後投与におけるバレメトスタットのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.375及び0.466であった⁹⁾。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   健康成人20例に本剤200mgを単回経口投与したとき、バレメトスタットのヒト血漿蛋白結合率は約94%～95%であった¹⁰⁾。バレメトスタットは主にヒトα1-酸性糖蛋白に結合した¹¹⁾（in vitro）。

2. 16.3.2 血球移行率

   ヒト血液/血漿濃度比は、低濃度（300ng/mL）で0.58、中濃度（1,500ng/mL）で0.61、高濃度（5,000ng/mL）で0.74であった¹²⁾（in vitro）。

バレメトスタットは主にCYP3Aによって代謝される¹³⁾（in vitro）。健康成人8例に¹⁴Cで標識されたバレメトスタット200mgを単回経口投与したとき、血漿中に主として未変化体及び代謝物CALZ-1809a（酸化体）が検出された¹⁴⁾。血漿中総放射能のAUCinfに対する未変化体の割合は54.6%であった¹⁵⁾。未変化体に対するCALZ-1809aのAUCinfの割合は83.0%であった¹⁵⁾（外国人データ）。,

健康成人8例に¹⁴Cで標識されたバレメトスタット200mgを単回経口投与したとき、投与360時間後までに排泄された総放射能は、尿及び糞中でそれぞれ投与量の15.6%及び79.8%であった¹⁵⁾。また、未変化体は尿中に10.0%、糞中に64.9%が排泄された¹⁶⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   肝機能正常者、軽度及び中等度の肝機能障害患者^注7)（各8例）に本剤50mg^注8)を単回経口投与したとき、肝機能正常者に対する軽度及び中等度の肝機能障害患者での非結合型バレメトスタットのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.701及び0.811、1.23及び1.15であった¹⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人16例にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害作用及びP-gp阻害作用を有する薬剤）200mg（投与1日目は1日2回、以降1日1回14日間）を反復経口投与し、本剤25mg^注8)を単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のバレメトスタットのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ2.92及び4.19であった¹⁸⁾。,

2. 16.7.2 フルコナゾール

   健康成人13例にフルコナゾール（中程度のCYP3A阻害剤）200mg（投与1日目は400mgを1回、以降200mgを1日1回12日間）を反復経口投与し、本剤25mg^注8)を単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するフルコナゾール併用投与時のバレメトスタットのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ1.61及び1.58であった¹⁸⁾。

3. 16.7.3 リファンピシン

   健康成人20例にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回15日間反復経口投与し、本剤200mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のバレメトスタットのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.417及び0.286であった¹⁰⁾。

4. 16.7.4 生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション
   1. (1) 本剤200mgの単独投与時に対する強いCYP3A阻害剤併用投与時のバレメトスタットのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ2.13及び2.67と予測された¹⁹⁾。,
   2. (2) 本剤200mgの単独投与時に対するP-gp阻害剤併用投与時のバレメトスタットのCmax及びAUC_0-96hの幾何平均値の比は、最大でそれぞれ1.59及び2.58と予測された¹⁹⁾。,
   3. (3) エファビレンツ（中程度のCYP3A誘導剤）600mgを1日1回12日間反復投与し、本剤200mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するエファビレンツ併用投与時のバレメトスタットのCmax及びAUCinfの幾何平均値の比は、それぞれ0.666及び0.575と予測された¹⁹⁾。
5. 16.7.5 ジゴキシン

   再発又は難治性の非ホジキンリンパ腫患者16例に本剤200mgを1日1回反復投与し、ジゴキシン（P-gpの基質）0.25mgを単回経口投与したとき、ジゴキシン単独投与時に対する本剤併用投与時のジゴキシンのCmax及びAUClastの幾何平均値の比は、それぞれ1.30及び1.27であった²⁰⁾。

6. 16.7.6 **その他
   1. (1) 再発又は難治性の非ホジキンリンパ腫患者15例に本剤200mgを1日1回反復投与し、ミダゾラム（CYP3Aの基質）2mgを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時のミダゾラムのCmax及びAUClastの幾何平均値の比は、それぞれ0.966及び0.874であった²⁰⁾。
   2. (2) バレメトスタットはMATE1及びMATE2-Kの基質であり、MATE1を阻害した（IC₅₀値は0.548μmol/L）^21),22)（in vitro）。
   注6) 投与量を減量した1名を含む。
   注7) NCI-ODWG（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group）基準による分類
   注8) 本剤の承認された用法及び用量は「200mgを1日1回空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。」である。

• 〈再発又は難治性の成人T細胞白血病リンパ腫〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

     再発又は難治性の成人T細胞白血病リンパ腫患者^注9)を対象に、本剤200mgを1日1回空腹時に経口投与したときの有効性及び安全性を検討した。その結果、奏効率は、次表のとおりであった。組み入れられた患者の病型別での奏効率は、急性型62.5%（10/16例）、リンパ腫型16.7%（1/6例）、予後不良因子を有する慢性型33.3%（1/3例）であった⁸⁾。

     最良総合効果	例数（%） 25例
     完全奏効	5（20.0）
     不確定完全奏効	0（0）
     部分奏効	7（28.0）
     安定	10（40.0）
     再発/病勢進行	3（12.0）
     奏効（奏効率［95%信頼区間］）	12（48.0［27.8, 68.7］）

     副作用発現頻度は96.0%（24/25例）であった。主な副作用は、血小板数減少80.0%（20/25例）、貧血44.0%（11/25例）、脱毛症40.0%（10/25例）、味覚不全36.0%（9/25例）、リンパ球数減少、好中球数減少及び白血球数減少各20.0%（5/25例）等であった。

     注9) 対象患者の詳細：「モガムリズマブ（遺伝子組換え）による治療歴を有する、若しくはモガムリズマブ（遺伝子組換え）に不耐容又は適応とならず1レジメン以上の全身化学療法が施行された患者」及び「急性型、リンパ腫型又は予後不良因子（血清アルブミン低値、乳酸脱水素酵素高値又は血中尿素窒素高値のいずれか）を有する慢性型」

• 〈再発又は難治性の末梢性T細胞リンパ腫〉
  1. 17.1.2 **国際共同第Ⅱ相試験

     再発又は難治性の末梢性T細胞リンパ腫患者^注12)を対象に、本剤200mgを1日1回空腹時に経口投与したときの有効性及び安全性を検討した。その結果、有効性評価対象症例119例（日本人15例を含む）での奏効率は、43.7%（52例）（95%信頼区間：34.6～53.1）であった。組み入れられた患者の病理組織型別の奏効率は、次表のとおりであった²³⁾。

     病理組織型	例数	最良総合効果				奏効 （奏効率（%））
     		完全奏効	部分奏効	安定	病勢進行
     合計注10)	119	17	35	21	27	52（43.7）
     AITL	42	8	15	10	5	23（54.8）
     PTCL-NOS	41	4	9	8	10	13（31.7）
     ALK陰性ALCL	7	1	2	1	2	3（42.9）
     PTCL-TFH	8	1	3	1	2	4（50.0）
     FTCL	3	2	0	0	1	2（66.7）
     ALK陽性ALCL	2	0	0	0	1	0
     MEITL	1	0	0	0	1	0
     CD8陽性AECTCL	1	0	0	0	1	0
     PCGDTCL	1	0	0	0	1	0
     その他の末梢性T細胞リンパ腫注11)	13	1	6	1	3	7（53.8）
     AITL：血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、PTCL-NOS：末梢性T細胞リンパ腫・非特定型、ALK：未分化リンパ腫キナーゼ、ALCL：未分化大細胞リンパ腫、PTCL-TFH：濾胞ヘルパーT細胞形質を伴う節性末梢性T細胞リンパ腫、FTCL：濾胞T細胞リンパ腫、MEITL：単形性上皮向性腸管T細胞リンパ腫、CD8陽性AECTCL：原発性皮膚CD8陽性急速進行性表皮向性細胞傷害性T細胞リンパ腫、PCGDTCL：原発性皮膚γδT細胞リンパ腫 注10) うち1例の最良総合効果は「疾患の所見なし」と判定された。 注11) 注4）に記載の病理組織型のいずれかであるが、中央病理判定で病理組織型が最終決定できなかったT細胞リンパ腫を含む。

     安全性評価対象症例133例（日本人16例を含む）での副作用発現頻度は79.7%（106例）であった。主な副作用は、血小板減少44.4%（59例）、貧血27.1%（36例）、味覚不全24.8%（33例）、好中球減少21.1%（28例）等であった。

     注12) 対象患者の病理組織型：AITL、PTCL-NOS、ALK陽性ALCL、ALK陰性ALCL、PTCL-TFH、FTCL、MEITL、CD8陽性AECTCL、PCGDTCL、EATL（腸症関連T細胞リンパ腫）、HSTL（肝脾T細胞リンパ腫）

バレメトスタットは、ヒストン等のメチル基転移酵素であるEZH1/2の酵素活性に対する阻害作用を有する低分子化合物である。バレメトスタットは、EZH1/2のメチル化活性を阻害することで、ヒストンH3の27番目のリジン残基等のメチル化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと推測されている^24),25)。しかし、詳細な作用機序は解明されていない。

バレメトスタットは、in vitroにおいて、ヒト成人T細胞白血病リンパ腫由来TL-Om1細胞株に対して増殖抑制作用を示した²⁶⁾。