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1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪し、死亡に至る可能性がある。,,,,

2. 9.1.2 左室駆出率（LVEF）が低下している患者

   LVEF低下を悪化させるおそれがある。,

3. 9.1.3 次のような心機能の低下するおそれのある患者

   心不全等の心障害があらわれるおそれがある。,

   • アントラサイクリン系薬剤の投与歴のある患者
   • 胸部への放射線治療中の患者又はその治療歴のある患者
   • うっ血性心不全若しくは治療を要する重篤な不整脈のある患者又はその既往歴のある患者
   • 冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等）の患者又はその既往歴のある患者
   • 高血圧症の患者又はその既往歴のある患者

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   本剤を構成するカンプトテシン誘導体の主要消失経路は肝臓を介した胆汁排泄であるため、肝機能障害はカンプトテシン誘導体の血中濃度を上昇させる可能性がある。なお、重度の肝機能障害患者^注6)を対象とした臨床試験は実施していない。,

   注6) NCI-ODWG（National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group）基準による分類

1. 9.4.1 *妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後7ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
2. 9.4.2 *男性には、本剤投与中及び最終投与後4ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。抗HER2抗体であるトラスツズマブを投与した妊婦に羊水過少が起きたとの報告がある。また、羊水過少を発現した症例で、胎児・新生児の腎不全、胎児発育遅延、新生児呼吸窮迫症候群、胎児の肺形成不全等が認められ、死亡に至った例も報告されている。本剤を構成するカンプトテシン誘導体の類薬であるイリノテカンを用いた動物実験（ラット、ウサギ）において、催奇形性が報告されている。

授乳しないことが望ましい。ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、抗HER2抗体であるトラスツズマブを用いた動物実験（カニクイザル）において、乳汁への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 *間質性肺疾患（10.2%）

   重篤な間質性肺疾患があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている。異常が認められた場合は、本剤の投与を中止し、呼吸器疾患に精通した医師と連携の上、必要に応じて胸部CT検査、血清マーカー等の検査を実施するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,,

2. 11.1.2 *骨髄抑制（56.6%）

   好中球数減少（37.0%）、貧血（29.5%）、白血球数減少（24.1%）、血小板数減少（23.0%）、リンパ球数減少（10.3%）、発熱性好中球減少症（0.8%）、汎血球減少症（0.1%）があらわれることがある。,

3. 11.1.3 Infusion reaction（1.5%）

   重度のInfusion reactionがあらわれた場合には本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

1. 14.1.1 日本薬局方注射用水5mLを抜き取り、本剤を溶解してトラスツズマブ　デルクステカン（遺伝子組換え）20mg/mLの濃度とした後、必要量を注射筒で抜き取り、直ちに日本薬局方5%ブドウ糖注射液100mLに希釈すること。
2. 14.1.2 溶解時は静かにバイアルを回転させ、完全に溶解すること。
3. 14.1.3 調製後は速やかに使用すること。なお、調製後やむを得ず保存する場合は、光の影響を受けやすいため遮光し、2～8℃で24時間以内とすること。また、室温での調製及び投与は合わせて4時間以内に行うこと。残液は適切に廃棄すること。

1. 14.2.1 0.2μmのインラインフィルター（ポリエーテルスルホン、ポリスルホン又は正電荷ナイロン製）を通して投与すること。
2. 14.2.2 他剤との混注をしないこと。
3. 14.2.3 本剤と日本薬局方生理食塩液との混合を避け、日本薬局方生理食塩液と同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わないこと。
4. 14.2.4 点滴バッグを遮光すること。
5. 14.2.5 点滴静注に際し、薬液が血管外に漏れると、投与部位における紅斑、圧痛、皮膚刺激、疼痛、腫脹等の事象を起こすことがあるので薬液が血管外に漏れないように投与すること。

臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。

1. 15.2.1 本剤の動物試験（ラット及びカニクイザル）でそれぞれ臨床曝露量の約3倍及び6倍の曝露に相当する用量で精巣毒性（ラットで精子細胞滞留、カニクイザルで円形精子細胞減少）が認められた¹⁾。なお、ラットでは臨床曝露量の約16倍の曝露に相当する用量で回復性を伴わない精細管変性・萎縮も認められている¹⁾。
2. 15.2.2 カンプトテシン誘導体の哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験で染色体の構造異常、ラットの骨髄を用いた小核試験で小核誘発性が認められた²⁾。,

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) HER2陽性の手術不能又は再発乳癌患者48例（日本人を含む）に本剤5.4mg/kgを90分間点滴静注したときのトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体の濃度推移図と薬物動態パラメータは次のとおりであった³⁾。

      

      単回投与時のトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体の薬物動態パラメータ

      	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	AUClast （μg・日/mL）	t1/2 （日）	CL （mL/日/kg）	Vss （mL/kg）
      トラスツズマブ　デルクステカン （N=48）	126 （37.7）	2.00 （1.50～6.85）	559 （178）	5.52 （1.23）	10.2 （3.95）	68.3 （15.5）
      	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUClast （ng・日/mL）	t1/2 （日）	CL （mL/日/kg）	Vss （mL/kg）
      カンプトテシン誘導体 （N=48）	8.22 （6.21）	5.78 （1.93～75.75）	35.1 （24.3）	5.58注7) （1.29）	－	－
      平均値（標準偏差）、Tmax：中央値（最小値～最大値） 注7) N=43 －：該当せず

   2. (2) HER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌患者125例（日本人を含む）に本剤6.4mg/kgを90分間点滴静注したときのトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体の薬物動態パラメータは次のとおりであった⁴⁾。

      単回投与時のトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体の薬物動態パラメータ

      	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	AUClast （μg・日/mL）	t1/2 （日）	CL （mL/日/kg）	Vss （mL/kg）
      トラスツズマブ　デルクステカン （N=125）	127 （28.4）	3.93 （0.00～7.15）	611 （150）	5.77注8) （1.37）	10.4注8) （2.91）	70.6注8) （16.5）
      	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUClast （ng・日/mL）	t1/2 （日）	CL （mL/日/kg）	Vss （mL/kg）
      カンプトテシン誘導体 （N=125）	12.1 （4.79）	6.85 （3.75～7.25）	46.7 （16.3）	5.50注9) （1.11）	－	－
      平均値（標準偏差）、Tmax：中央値（最小値～最大値） 注8) N=124 注9) N=98 －：該当せず

2. 16.1.2 反復投与
   1. (1) 日本人のHER2陽性の手術不能又は再発乳癌患者51例に本剤6.4mg/kg^注10)を3週間間隔で点滴静注（3回投与）したときのトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体のAUCの累積係数は1.35及び1.09であった⁵⁾。
   2. (2) HER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌患者125例（日本人を含む）に本剤6.4mg/kgを3週間間隔で点滴静注（3回投与）したときのトラスツズマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体のAUCの累積係数は1.39及び1.00であった⁴⁾。

カンプトテシン誘導体をヒト血漿に10～100ng/mLの濃度で添加したときのヒト血漿蛋白結合率は超遠心法で96.8%～98.0%であった⁶⁾（in vitro）。また、カンプトテシン誘導体の血液/血漿中放射能濃度比は0.59～0.62であった⁷⁾（in vitro）。

トラスツズマブ　デルクステカンは主として細胞内のリソゾームにより異化を受けると推測される。カンプトテシン誘導体の消失には代謝の寄与は少ないと推測されるが、主としてCYP3Aによることが示された⁸⁾（in vitro）。

カンプトテシン誘導体を¹⁴Cで標識したトラスツズマブ　デルクステカンをカニクイザルに単回静脈内投与したとき、放射能は67%が糞中に排泄され、19%が尿中に排泄された⁹⁾。いずれにおいても検出された唯一の異化代謝物はカンプトテシン誘導体であった¹⁰⁾。
¹⁴Cで標識したカンプトテシン誘導体を、胆管カニューレを施したラットに単回静脈内投与したとき、放射能は72%が胆汁に排泄され、22%が尿中に、3%が糞中に排泄された⁹⁾。いずれにおいても検出された主な放射性成分はカンプトテシン誘導体であった¹⁰⁾。

1. 16.7.1 その他

   HER2陽性の進行固形癌患者26例（日本人を含む）に、本剤5.4mg/kgを①イトラコナゾール（CYP3A阻害剤）200mg（1日1回）又は②リトナビル（CYP3A及びOATP1B阻害剤）200mg（1日2回）と併用投与したときのトラスツズマブ　デルクステカンのCmax及びAUC_17dayの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）［90%信頼区間］は、それぞれ①1.03［0.96, 1.09］及び1.11［1.07, 1.15］、②1.05［0.98, 1.13］及び1.19［1.14, 1.25］であった。同様に、カンプトテシン誘導体のCmax及びAUC_17dayの幾何平均値の比は、それぞれ①1.04［0.92, 1.18］及び1.18［1.11, 1.25］、②0.99［0.85, 1.14］及び1.22［1.08, 1.37］であった。
   カンプトテシン誘導体はMATE2-K、P-gp、BCRP及びMRP1の基質であることが示された^11),12)（in vitro）。

• 〈化学療法歴のあるHER2陽性の手術不能又は再発乳癌〉
  1. 17.1.1 国際共同第Ⅱ相試験（DESTINY-Breast01）

     トラスツズマブ　エムタンシンによる治療歴のあるHER2陽性^注11)の手術不能又は再発乳癌患者を対象として、非盲検非対照試験を実施した¹³⁾。被験者184例^注12)（日本人30例を含む）に、本剤5.4mg/kgを3週間間隔で点滴静注した。独立効果判定機関により標的病変が特定された被験者167例（日本人26例を含む）において、主要評価項目である独立効果判定機関での評価に基づく奏効率［95%信頼区間］は64.1［56.3～71.3］%であった。
     本剤が投与された184例（日本人30例を含む）において、副作用が98.9%（182/184例）に認められた。主な副作用は、悪心76.1%（140/184例）、脱毛症46.2%（85/184例）、疲労44.0%（81/184例）、嘔吐42.4%（78/184例）、好中球数減少29.9%（55/184例）、食欲減退28.3%（52/184例）、貧血及び下痢各21.7%（40/184例）等であった。また、日本人集団において、間質性肺疾患は23.3%（7/30例）に認められた。

     注11) IHC法3+、又はIHC法2+かつISH法陽性の患者が組み入れられた。
     注12) 全例がトラスツズマブによる治療歴のある患者であった。

  2. 17.1.2 *国際共同第Ⅲ相試験（DESTINY-Breast02）

     トラスツズマブ　エムタンシンによる治療歴のあるHER2陽性^注13)の手術不能又は再発乳癌患者を対象として、本剤と治験担当医師が選択した治療薬（トラスツズマブとカペシタビン又はラパチニブとカペシタビン）を比較する非盲検無作為化試験を実施した¹⁴⁾。本剤群では本剤 5.4mg/kgを3週間間隔で点滴静注した。被験者608例（日本人70例を含む。本剤群406例、医師選択治療群202例）において、主要評価項目である独立効果判定機関での評価に基づく無増悪生存期間の中央値［95%信頼区間］は本剤群で17.8［14.3～20.8］ヵ月、医師選択治療群で6.9［5.5～8.4］ヵ月であり、本剤群で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［95%信頼区間］：0.36［0.28～0.45］、層別ログランク検定：P＜0.000001、有意水準［両側］=0.05）。また、主要評価項目に続き、階層的な検定手順により仮説検定が実施された副次評価項目の一つである全生存期間でも、本剤は治験担当医師が選択した治療に対し、統計学的に有意な延長を示した（中央値［95%信頼区間］：本剤群39.2［32.7～推定不能］ヵ月、医師選択治療群26.5［21.0～推定不能］ヵ月、ハザード比［95%信頼区間］：0.66［0.50～0.86］、層別ログランク検定：P=0.0021、有意水準［両側］=0.0040）。
     本剤群404例（日本人45例を含む）において、副作用が97.5%（394/404例）に認められた。主な副作用は、悪心68.6%（277/404例）、疲労51.7%（209/404例）、脱毛症35.1%（142/404例）、好中球数減少33.2%（134/404例）、嘔吐32.4%（131/404例）等であった。また、日本人集団において、間質性肺疾患は13.3%（6/45例）に認められた。

     注13) IHC法3+、又はIHC法2+かつISH法陽性の患者が組み入れられた。

     

     

  3. 17.1.3 国際共同第Ⅲ相試験（DESTINY-Breast03）

     トラスツズマブ及びタキサン系抗悪性腫瘍剤による治療歴のある^注14)HER2陽性^注15)の手術不能又は再発乳癌患者を対象として、本剤とトラスツズマブ　エムタンシンを比較する非盲検無作為化試験を実施した¹⁵⁾。本剤群では本剤5.4mg/kgを、対照薬群ではトラスツズマブ　エムタンシン3.6mg/kgを3週間間隔で点滴静注した。被験者524例（日本人68例を含む。本剤群261例、対照薬群263例）において、主要評価項目である独立効果判定機関での評価に基づく無増悪生存期間の中央値［95%信頼区間］は本剤群で推定不能［18.5～推定不能］ヵ月、対照薬群で6.8［5.6～8.2］ヵ月であり、本剤群で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［95%信頼区間］：0.28［0.22～0.37］、層別ログランク検定：P＜0.000001、有意水準［両側］=0.000204）。
     本剤群257例（日本人36例を含む）において、副作用が98.1%（252/257例）に認められた。主な副作用は、悪心72.8%（187/257例）、疲労44.7%（115/257例）、嘔吐44.0%（113/257例）、好中球数減少42.8%（110/257例）、脱毛症36.2%（93/257例）、貧血30.4%（78/257例）、白血球数減少30.0%（77/257例）等であった。また、日本人集団において、間質性肺疾患は22.2%（8/36例）に認められた。

     注14) 次のいずれかの患者を対象とした。
     ・手術不能又は再発乳癌に対するトラスツズマブ及びタキサン系抗悪性腫瘍剤による治療後に増悪が認められた患者。
     ・トラスツズマブ及びタキサン系抗悪性腫瘍剤を含む術前又は術後薬物療法終了から6ヵ月以内に疾患進行が認められた患者。
     注15) IHC法3+、又はIHC法2+かつISH法陽性の患者が組み入れられた。

     

• 〈化学療法歴のあるHER2低発現の手術不能又は再発乳癌〉
  1. 17.1.4 国際共同第Ⅲ相試験（DESTINY-Breast04）

     化学療法歴のある^注16)HER2低発現^注17)の手術不能又は再発乳癌患者を対象として、治験担当医師が選択した治療薬（カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン、パクリタキセル又はパクリタキセル［アルブミン懸濁型］）を対照薬とした非盲検無作為化試験を実施した¹⁶⁾。本剤群では本剤5.4mg/kgを3週間間隔で点滴静注した。被験者557例（日本人85例を含む。本剤群373例、医師選択治療群184例）のうち、ホルモン受容体陽性集団494例（本剤群331例、医師選択治療群163例）において、主要評価項目である独立効果判定機関での評価に基づく無増悪生存期間の中央値［95%信頼区間］は本剤群で10.1［9.5～11.5］ヵ月、医師選択治療群で5.4［4.4～7.1］ヵ月であり、本剤群で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［95%信頼区間］：0.51［0.40～0.64］、層別ログランク検定：P＜0.0001、有意水準［両側］=0.05）。また、主要評価項目に続き、階層的な検定手順により仮説検定が実施された副次評価項目である全体集団（ホルモン受容体陰性63例を含む）での無増悪生存期間でも、本剤は治験担当医師が選択した治療に対し、統計学的に有意な延長を示した（中央値［95%信頼区間］：本剤群9.9［9.0～11.3］ヵ月、医師選択治療群5.1［4.2～6.8］ヵ月、ハザード比［95%信頼区間］：0.50［0.40～0.63］、層別ログランク検定：P＜0.0001、有意水準［両側］=0.05）。同様に、ホルモン受容体陽性集団及び全体集団での全生存期間でも、本剤は治験担当医師が選択した治療に対し、統計学的に有意な延長を示した（ホルモン受容体陽性集団：ハザード比［95%信頼区間］：0.64［0.48～0.86］、層別ログランク検定：P=0.0028、有意水準［両側］=0.00748、全体集団：ハザード比［95%信頼区間］：0.64［0.49～0.84］、層別ログランク検定：P=0.0010、有意水準［両側］=0.00748）。
     本剤群371例（日本人56例を含む）において、副作用が96.2%（357/371例）に認められた。主な副作用は、悪心73.0%（271/371例）、疲労47.7%（177/371例）、脱毛症37.7%（140/371例）、嘔吐34.0%（126/371例）、貧血及び好中球数減少各33.2%（123/371例）等であった。また、日本人集団において、間質性肺疾患は26.8%（15/56例）に認められた。,

     注16) 手術不能又は再発乳癌に対して、1又は2つの化学療法歴のある患者が対象とされた（術前又は術後薬物療法終了から6ヵ月以内に疾患進行が認められた場合は、当該周術期治療を化学療法歴の1つとみなす）。また、ホルモン受容体陽性患者では上記の基準に加えて、1つ以上の内分泌療法後に疾患進行が認められ、治験担当医師により更なる内分泌療法の有用性が得られないと判断された患者が対象とされた。
     注17) IHC法1+、又はIHC法2+かつISH法陰性の患者が組み入れられた。

     

     

• 〈がん化学療法後に増悪したHER2（ERBB2）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
  1. 17.1.5 国際共同第Ⅱ相試験（DESTINY-Lung02）

     白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法歴のあるHER2（ERBB2）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象として、無作為化試験を実施した¹⁷⁾。被験者151例（日本人52例を含む）に、本剤5.4mg/kg又は6.4mg/kg^注18)を3週間間隔で点滴静注した。中間解析の結果、本剤5.4mg/kgが投与された52例（日本人23例を含む）^注19)において、主要評価項目である盲検下独立効果判定機関での評価に基づく奏効率［95%信頼区間］は53.8［39.5～67.8］%であった。
     本剤5.4mg/kgが投与された101例（日本人37例を含む）において、副作用が92.1%（93/101例）に認められた。主な副作用は、悪心59.4%（60/101例）、好中球数減少33.7%（34/101例）、貧血及び食欲減退各28.7%（29/101例）、疲労25.7%（26/101例）、便秘24.8%（25/101例）、白血球数減少23.8%（24/101例）、嘔吐22.8%（23/101例）等であった。また、本剤5.4mg/kgが投与された日本人集団において、間質性肺疾患は2.7%（1/37例）に認められた。

     注18) がん化学療法後に増悪したHER2（ERBB2）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌において承認された用法及び用量は5.4mg/kg（体重）を3週間間隔投与である。
     注19) 本剤5.4mg/kg群に無作為に割り付けられた患者のうち、データカットオフ日時点で割付から4.5ヵ月以上経過した患者。

• 〈がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉
  1. 17.1.6 国際共同第Ⅱ相試験（DESTINY-Gastric01）

     トラスツズマブ、白金系抗悪性腫瘍剤、及びフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤を含む2レジメン以上の治療で増悪が認められたHER2陽性^注20)の治癒切除不能な進行・再発の胃腺癌又は胃食道接合部腺癌患者を対象として、本剤と治験担当医師が選択した治療（イリノテカン塩酸塩水和物又はパクリタキセル）を比較する非盲検無作為化試験を実施した^4),18)。本剤群では本剤6.4mg/kgを3週間間隔で点滴静注した。被験者187例（日本人149例を含む。本剤群125例、医師選択治療群62例）のうち、独立効果判定機関により標的病変が特定された被験者175例（日本人140例を含む。本剤群119例、医師選択治療群56例）において、主要評価項目である独立効果判定機関での評価に基づく奏効率［95%信頼区間］は、本剤群で51.3［41.9～60.5］%、医師選択治療群で14.3［6.4～26.2］%であり、本剤群で統計学的に有意に高い奏効率を示した（P＜0.0001、Cochran-Mantel-Haenszel検定）。また、奏効率に続き、階層的な検定手順により仮説検定が実施された副次評価項目の一つである全生存期間の中間解析でも、本剤は治験担当医師が選択した治療に対し、統計学的に有意な延長を示した（中央値：本剤群12.5ヵ月、医師選択治療群8.4ヵ月、ハザード比［95%信頼区間］：0.59［0.39～0.88］、層別ログランク検定：P=0.0097、有意水準［両側］=0.0202）。
     本剤群125例（日本人99例を含む）において、副作用が97.6%（122/125例）に認められた。主な副作用は、好中球数減少62.4%（78/125例）、悪心57.6%（72/125例）、食欲減退52.8%（66/125例）、貧血40.8%（51/125例）、血小板数減少38.4%（48/125例）、白血球数減少37.6%（47/125例）、倦怠感34.4%（43/125例）、下痢24.8%（31/125例）、脱毛症22.4%（28/125例）、リンパ球数減少21.6%（27/125例）、嘔吐20.8%（26/125例）等であった。また、日本人集団において、間質性肺疾患は11.1%（11/99例）に認められた。

     注20) IHC法3+、又はIHC法2+かつISH法陽性の患者が組み入れられた。

     

トラスツズマブ　デルクステカンは、HER2に対するヒト化モノクローナル抗体とトポイソメラーゼⅠ阻害作用を有するカンプトテシン誘導体を、リンカーを介して結合させた抗体薬物複合体である。トラスツズマブ　デルクステカンは、腫瘍細胞の細胞膜上に発現するHER2に結合し、細胞内に取り込まれた後にリンカーが加水分解され、遊離したカンプトテシン誘導体がDNA傷害作用及びアポトーシス誘導作用を示すこと等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている¹⁹⁾。

トラスツズマブ　デルクステカンは、in vitroにおいて、HER2陽性のヒト乳癌由来KPL-4及びSK-BR-3細胞株、並びにヒト胃癌由来NCI-N87細胞株に対して増殖抑制作用を示した²⁰⁾。また、in vivoにおいて、HER2陽性のKPL-4細胞株、乳癌患者由来CTG-0708腫瘍組織片、NCI-N87細胞株、胃癌患者由来NIBIO G016腫瘍組織片、HER2低発現の乳癌患者由来CTG-2308腫瘍組織片、HER2（ERBB2）遺伝子のエクソン20挿入変異を有するヒト非小細胞肺癌由来NCI-H1781細胞株、HER2（ERBB2）遺伝子変異（点突然変異又はエクソン20挿入変異）を導入したヒト非小細胞肺癌由来NCI-H322細胞株等をそれぞれ皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した^21),22)。