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1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪し、死亡に至る可能性がある。,,,,

1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害のある患者

   本剤を構成するカンプトテシン誘導体の主要消失経路は肝臓を介した胆汁排泄であるため、肝機能障害はカンプトテシン誘導体の血中濃度を上昇させる可能性がある。,,

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後7ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後4ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を構成するカンプトテシン誘導体の類薬であるイリノテカンを用いた動物実験（ラット、ウサギ）において、催奇形性が報告されている。

授乳しないことが望ましい。ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、本剤を構成するカンプトテシン誘導体の類薬であるイリノテカンを用いた動物実験（ラット）において、乳汁への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 間質性肺疾患（3.3%）

   重篤な間質性肺疾患があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている。異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、呼吸器疾患に精通した医師と連携の上、必要に応じて胸部CT検査、血清マーカー等の検査を実施するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。,,,,

2. 11.1.2 角膜障害（14.4%）

   角膜炎等があらわれることがある。ドライアイ、流涙増加、羞明、視力低下等の症状があらわれた場合には、眼科検査を実施し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。,

3. 11.1.3 Infusion reaction（7.2%）

   ,

4. 11.1.4 骨髄抑制

   貧血（11.4%）、好中球数減少（10.8%）、白血球数減少（7.2%）、発熱性好中球減少症（頻度不明）等があらわれることがある。,

1. 14.1.1 日本薬局方注射用水5mLを抜き取り、本剤を溶解してダトポタマブ　デルクステカン（遺伝子組換え）20mg/mLの濃度とした後、必要量を注射筒で抜き取り、直ちに日本薬局方5%ブドウ糖注射液100mLに希釈すること。
2. 14.1.2 溶解時は静かにバイアルを回転させ、完全に溶解すること。
3. 14.1.3 調製後は速やかに使用すること。なお、調製後やむを得ず保存する場合は、光の影響を受けやすいため遮光し、2～8℃で24時間以内とすること。また、室温での調製及び投与は合わせて4時間以内に行うこと。残液は適切に廃棄すること。

1. 14.2.1 本剤の投与には、ポリ塩化ビニル、ポリブタジエン又は低密度ポリエチレン製のチューブを用い、0.2μmのインラインフィルター（ポリエーテルスルホン、ポリテトラフルオロエチレン又は正電荷ナイロン製）を通して投与すること。
2. 14.2.2 他剤との混注をしないこと。
3. 14.2.3 本剤と日本薬局方生理食塩液との混合を避け、日本薬局方生理食塩液と同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わないこと。
4. 14.2.4 点滴バッグを遮光すること。
5. 14.2.5 点滴静注に際し、薬液が血管外に漏れると、投与部位における紅斑、圧痛、皮膚刺激、疼痛、腫脹等の事象を起こすことがあるので薬液が血管外に漏れないように投与すること。

臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。

1. 15.2.1 本剤の動物実験（ラット）において、臨床曝露量の約30倍の曝露に相当する用量で回復性を伴わない精巣毒性（精上皮変性及び精細管萎縮）が認められた¹⁾。
2. 15.2.2 カンプトテシン誘導体の哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験で染色体の構造異常、ラットの骨髄を用いた小核試験で小核誘発性が認められた²⁾。,

1. 16.1.1 単回投与

   ホルモン受容体陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌患者41例（日本人6例を含む）に本剤6mg/kgを90分間点滴静注したときのダトポタマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体の濃度推移図と薬物動態パラメータは次のとおりであった³⁾。

   

   単回投与時のダトポタマブ　デルクステカン及びカンプトテシン誘導体の薬物動態パラメータ

   ダトポタマブ　デルクステカン（41例）
   Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	AUCtau （μg・日/mL）	t1/2 （日）
   172 （28.6）	1.97 （1.62～5.02）	796 （203）	4.93 （1.35）
   カンプトテシン誘導体（41例）
   Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUCtau （ng・日/mL）	t1/2 （日）
   4.71 （9.97）	22.1 （2.83～193）	22.3注5) （10.1）	5.83注6) （1.15）
   平均値（標準偏差）、Tmax：中央値（最小値～最大値） 注5) 37例 注6) 36例

2. 16.1.2 反復投与

   非小細胞肺癌患者50例（日本人12例を含む）に本剤6mg/kgを3週間間隔で点滴静注（3回投与）したときのダトポタマブ　デルクステカンのAUCの累積係数は1.29であった³⁾。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   カンプトテシン誘導体をヒト血漿に10～100ng/mLの濃度で添加したときのヒト血漿蛋白結合率は超遠心法で96.8%～98.0%であった⁴⁾（in vitro）。

2. 16.3.2 血球移行

   カンプトテシン誘導体のヒト血液/血漿中放射能濃度比は0.59～0.62であった⁵⁾（in vitro）。

ダトポタマブ　デルクステカンは主として細胞内のリソゾームにより異化を受けると推測される。カンプトテシン誘導体の消失には代謝の寄与は少ないと推測されるが、主としてCYP3Aが関与することが示された⁶⁾（in vitro）。

¹⁴C標識したカンプトテシン誘導体1mg/kgをカニクイザルに単回静脈内投与したとき、放射能は61.8%が糞中に排泄され、5.4%が尿中に排泄された⁷⁾。同様に、胆管カニュレーション処置したカニクイザルに単回静脈内投与したとき、放射能は70.7%が胆汁に排泄され、4.8%が尿中に、0.1%が糞中に排泄された⁷⁾。いずれにおいても検出された主な放射性成分はカンプトテシン誘導体であった⁸⁾。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   非小細胞肺癌患者及び乳癌患者（日本人を含む）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、投与量で補正した第3サイクルのカンプトテシン誘導体のCmax及びAUCの比は、肝機能が正常な患者（779例）に対し軽度の肝機能障害を有する患者^注7)（295例）では、それぞれ1.19及び1.14と推定された。また、中等度の肝機能障害を有する患者^注8)（6例）では、それぞれ2.51及び2.40と推定された。

   注7) 総ビリルビンが基準値上限以下かつASTが基準値上限超、又はASTの値にかかわらず総ビリルビンが基準値上限超かつ基準値上限の1.5倍未満
   注8) ASTの値にかかわらず総ビリルビンが基準値上限の1.5倍超3倍未満

1. 16.7.1 その他
   1. (1) 生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール（強いCYP3A阻害作用並びにP-gp及びBCRP阻害作用を有する薬剤⁹⁾）又はリトナビル（強いCYP3A阻害作用並びにP-gp、BCRP及びOATP1B阻害作用を有する薬剤¹⁰⁾）併用投与時のカンプトテシン誘導体のAUCの幾何平均値の比はそれぞれ1.21及び1.32と予測された（白人の癌患者におけるシミュレーション）¹¹⁾。
   2. (2) カンプトテシン誘導体はMATE2-K及びMRP1の基質であることが示された^12),13)（in vitro）。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（TROPION-Breast01試験）

   化学療法歴のある^注9)ホルモン受容体陽性かつHER2陰性^注10)の手術不能又は再発乳癌患者を対象として、治験担当医師が選択した治療薬（エリブリン、ビノレルビン、カペシタビン又はゲムシタビン）を対照薬とした非盲検無作為化試験を実施した¹⁴⁾。本剤群では本剤6mg/kgを3週間間隔で点滴静注した。被験者732例（日本人70例を含む。本剤群365例、医師選択治療群367例）において、主要評価項目の一つである盲検下独立効果判定機関での評価に基づく無増悪生存期間の中央値［95%信頼区間］は本剤群で6.9［5.7～7.4］ヵ月、医師選択治療群で4.9［4.2～5.5］ヵ月であり、本剤群で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［95%信頼区間］：0.63［0.52～0.76］、層別ログランク検定：P＜0.0001、有意水準［両側］=0.01）。
   本剤群360例（日本人31例を含む）において、副作用が93.6%（337/360例）に認められた。主な副作用は、悪心51.1%（184/360例）、口内炎50.0%（180/360例）、脱毛症36.4%（131/360例）、疲労23.6%（85/360例）、ドライアイ21.7%（78/360例）等であった。また、日本人集団において、間質性肺疾患は6.5%（2/31例）に認められた。

   注9) 治験担当医師により、内分泌療法後に進行した又は内分泌療法が適応とならないと判定された患者、かつ手術不能又は再発乳癌に対して1又は2つの化学療法歴のある患者が対象とされた。
   注10) HER2陰性はIHC法2+かつISH法陰性、IHC法1+、又はIHC法0と定義された。

   

ダトポタマブ　デルクステカンは、trophoblast cell surface antigen 2（TROP-2）に対するヒト化モノクローナル抗体とトポイソメラーゼⅠ阻害作用を有するカンプトテシン誘導体を、リンカーを介して結合させた抗体薬物複合体である。ダトポタマブ　デルクステカンは、腫瘍細胞の細胞膜上に発現するTROP-2に結合し、細胞内に取り込まれた後にリンカーが加水分解され、遊離したカンプトテシン誘導体がDNA傷害作用及びアポトーシス誘導作用を示すこと等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている¹⁵⁾（in vitro）。

ダトポタマブ　デルクステカンは、TROP-2を発現するヒト乳癌由来HCC1806細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁶⁾（in vivo）。