医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣を起こすことがある。

2. 9.1.2 重症筋無力症の患者

   類薬で症状を悪化させるとの報告がある²⁾。

3. 9.1.3 大動脈瘤又は大動脈解離を合併している患者、大動脈瘤又は大動脈解離の既往、家族歴若しくはリスク因子（マルファン症候群/ロイス・ディーツ症候群等）を有する患者

   必要に応じて画像検査の実施を考慮すること。海外の疫学研究において、フルオロキノロン系抗菌薬投与後に大動脈瘤及び大動脈解離の発生リスクが増加したとの報告がある。,

,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で器官形成期の投与において、胎児の体重減少及び骨化遅延、出生児（離乳後）の体重増加抑制が認められている。動物実験（ウサギ）で器官形成期の投与において、流産及び胎児の骨格変異の増加が認められている。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

投与しないこと。小児等を対象とした臨床試験は実施していない。動物実験（幼若犬）で関節部の軟骨障害が認められている。

1. 9.8.1 腱障害があらわれやすいとの報告がある。
2. 9.8.2 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）

   血圧低下、呼吸困難、皮疹、血管性浮腫等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 *中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）
3. 11.1.3 急性腎障害（頻度不明）
4. 11.1.4 肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）

   AST上昇、ALT上昇等があらわれることがある。

5. 11.1.5 汎血球減少症（頻度不明）、無顆粒球症（頻度不明）、溶血性貧血（頻度不明）、血小板減少（頻度不明）
6. 11.1.6 偽膜性大腸炎（頻度不明）

   腹痛、頻回の下痢等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 低血糖（頻度不明）

   低血糖性昏睡に至る例も報告されている。糖尿病患者、腎機能障害患者、高齢者であらわれやすい。

8. 11.1.8 錯乱（頻度不明）、せん妄（頻度不明）、幻覚等の精神症状（頻度不明）
9. 11.1.9 大動脈瘤（頻度不明）、大動脈解離（頻度不明）

   ,

10. 11.1.10 アキレス腱炎、腱断裂等の腱障害（頻度不明）

    腱周辺の痛み、浮腫、発赤等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 痙攣（頻度不明）
12. 11.1.12 QT延長（頻度不明）、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）（頻度不明）
13. 11.1.13 間質性肺炎（頻度不明）
14. 11.1.14 横紋筋融解症（頻度不明）

• 〈錠〉

  PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

培養細胞（チャイニーズ・ハムスター由来）で、光染色体異常誘発性が認められている（in vitro）。

健康成人男性にシタフロキサシンを単回経口投与（空腹時及び食後）した場合、血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりである^3),4)。

1. 16.3.1 シタフロキサシン50mg又は100mgを単回経口投与した場合の各組織及び体液中濃度は次のとおりであり、良好な組織移行性が確認された^5),6),7)。

   組織・体液中シタフロキサシン濃度

   組織・体液	投与量	例数	投与後時間（hr）	組織・体液中濃度 （μg/g、μg/mL）	対血清中濃度比
   中耳粘膜	100mg	9	2.7～3.1	0.82±0.73	1.4±0.7注2)
   上顎洞粘膜	100mg	4	2.0～3.0	0.56±0.31	1.1±0.8
   篩骨洞粘膜	100mg	6	2.3～4.0	0.96±0.61	1.6±0.5
   口蓋扁桃	50mg	10	2.0～3.8	0.63±0.20	1.8±0.4
   歯肉	50mg	10	2.7～3.7	0.57±0.17	1.3±0.4
   抜歯創貯留液	50mg	10	2.7～3.7	0.32±0.17	0.8±0.5
   mean±SD 注2) 血清中濃度が定量下限未満となった被験者以外の8名の値

2. 16.3.2 血清蛋白結合率

   健康成人にシタフロキサシンを100mg単回経口投与した場合、投与後1時間、4時間、8時間における本剤の血清蛋白結合率は46%～55%（限外ろ過法）であり、いずれの時点においてもほぼ一定の値を示した⁴⁾。

3. 16.3.3 ラット乳汁移行性

   分娩後9日目の哺育中ラットに¹⁴C標識シタフロキサシン水和物4.69mg/kgを非絶食下単回経口投与したとき、投与後8時間までの乳汁中放射能濃度の血清中濃度に対する比は2.59～4.25であった⁸⁾。

シタフロキサシンはほとんど代謝を受けず、未変化体のまま尿中に排泄された。一部、血清、尿、糞中代謝物としてグルクロナイド、7'-オキソ体、7'S-水酸化体、7'S-水酸化体グルクロナイド、N-アセチル抱合体が認められた⁹⁾（外国人データ）。
ヒト生体試料を用いたin vitro試験では、チトクロームP450分子種CYP1A1及びCYP1A2に対し弱い阻害を示したが、CYP2C9、CYP2D6及びCYP3A4などに対しては、阻害は認められなかった¹⁰⁾（in vitro）。

健康成人にシタフロキサシン50mg、100mgを空腹時単回経口投与した場合、投与後48時間までに、それぞれ投与量の約70%が未変化体のまま尿中に排泄された⁴⁾。
また、¹⁴C標識シタフロキサシン100mg単回経口投与後、72時間までに放射能の約80%が尿中へ、約20%が糞中に排泄された¹¹⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   CLcr値により3群に分け、シタフロキサシン50mgを空腹時単回投与した場合、腎機能低下に伴い、血清中濃度の消失の遅延及び尿中排泄の遅延が認められた¹²⁾。,

   腎機能障害患者における薬物動態パラメータ

   腎機能CLcr（mL/min）	例数	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	AUC0-24hr （μg・hr/mL）	累積尿中排泄率（%）
   						0～24時間	0～48時間
   軽度障害群 60≦CLcr＜90	6	0.63±0.35	1.7±1.1	7.5±1.3	4.18±0.91	43.4±7.1	48.9±7.4
   中等度障害群 30≦CLcr＜60	3	0.75±0.22	1.5±1.3	11.5±2.2	6.29±1.21	37.4±4.2	44.7±2.2
   重度障害群 10≦CLcr＜30	3	0.60±0.06	1.8±1.9	16.3±2.1	6.33±0.67	14.5±5.1	20.1±5.8
   ノンコンパートメント解析（mean±SD）

   参考：腎機能低下患者の目安とされる用法及び用量で投与した場合の母集団薬物動態解析から推定した薬物動態パラメータ

   腎機能CLcr （mL/min）	母集団薬物動態解析から推定したパラメータ注3)
   	Cmax （μg/mL）	AUC0-24hr （μg・hr/mL）
   50≦CLcr	Cmax≦0.72注4)	AUC0-24hr≦12.92注4)
   	Cmax≦1.01注5)	AUC0-24hr≦12.92注5)
   30≦CLcr＜50	0.51＜Cmax≦0.67	6.46＜AUC0-24hr≦10.78
   10≦CLcr＜30	0.50＜Cmax≦0.91	5.39＜AUC0-48hr×1/2≦16.13
   注3) 体重60kgとした場合 注4) 50mg 1日2回 注5) 100mg 1日1回

2. 16.6.2 高齢者

   高齢者5名（67～80歳）及び非高齢者6名（25～35歳）にシタフロキサシン100mgを空腹時単回投与した場合、非高齢者群に比べて高齢者群では、t_1/2の延長、Cmaxの低下及びAUC_0-24hrの増加がみられた。シタフロキサシンの薬物動態は、加齢に伴う吸収・排泄機能低下により影響されることが示唆された¹³⁾。

   高齢者及び非高齢者における薬物動態パラメータ

   群	例数	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	AUC0-24hr （μg・hr/mL）	t1/2注6) （hr）
   高齢者	5	0.61±0.23	3.80±1.48	6.35±1.51	6.05±1.19
   非高齢者	6	0.91±0.38	0.92±0.20	4.86±0.82	3.30±1.18
   ノンコンパートメント解析（mean±SD） 注6) 1-コンパートメントモデル解析により算出

1. 16.7.1 アルミニウム又はマグネシウム含有の制酸薬等、カルシウム剤、鉄剤

   シタフロキサシン100mgを単回経口投与時に、乾燥水酸化アルミニウムゲル（1g）、酸化マグネシウム（500mg）、沈降炭酸カルシウム（1g）又は乾燥硫酸鉄（鉄として50mg）を併用経口投与した場合、シタフロキサシンのAUC_0-24hrはそれぞれシタフロキサシン単独投与時の25%、49%、68%及び44%に低下し、シタフロキサシンのCmaxはそれぞれシタフロキサシン単独投与時の18%、43%、63%及び33%に低下した¹⁴⁾。

• 〈咽頭・喉頭炎、扁桃炎（扁桃周囲炎、扁桃周囲膿瘍を含む）、急性気管支炎、肺炎、慢性呼吸器病変の二次感染〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     呼吸器感染症患者を対象とした臨床試験において、シタフロキサシン50mgを1日2回又は100mgを1日1～2回投与したときの疾患別の有効率は次のとおりである。

     疾患名				有効例数/評価対象例数	有効率（%）
     呼吸器感染症　全体				489/524	93.3
     	咽頭・喉頭炎			8/8	100
     	扁桃炎（扁桃周囲炎、扁桃周囲膿瘍を含む）			11/12	91.7
     	急性気管支炎			14/14	100
     	肺炎	全体		350/373	93.8
     		細菌性肺炎		323/344	93.9
     		非定型肺炎（細菌との混合感染を含む）	全体	27/29	93.1
     			マイコプラズマ肺炎	20/22	90.9
     			クラミジア肺炎	6/6	100
     			レジオネラ肺炎	1/1	－
     	慢性呼吸器病変の二次感染			106/117	90.6

• 〈膀胱炎、腎盂腎炎〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     尿路感染症患者を対象とした臨床試験において、シタフロキサシン50mg又は100mgを1日2回投与したときの疾患別の有効率は次のとおりである。

     疾患名		有効例数/評価対象例数	有効率（%）
     尿路感染症　全体		302/318	95.0
     	膀胱炎	239/252	94.8
     	腎盂腎炎	63/66	95.5

• 〈尿道炎、子宮頸管炎〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

     非淋菌性性感染症患者を対象とした臨床試験において、シタフロキサシン50mgを1日2回投与したときの疾患別の有効率は次のとおりである。

     疾患名			有効例数/評価対象例数	有効率（%）
     非淋菌性性感染症　全体			70/75	93.3
     	尿道炎	全体	31/35	88.6
     		非淋菌性クラミジア性	23/27	85.2
     		非淋菌性非クラミジア性	8/8	100
     	子宮頸管炎		39/40	97.5

     副作用発現頻度は25.3%（22/87例）であり、主な副作用は下痢11.5%（10/87例）であった。

• 〈中耳炎、副鼻腔炎〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

     耳鼻咽喉科領域感染症患者を対象とした臨床試験において、シタフロキサシン50mg又は100mgを1日2回投与したときの疾患別の有効率は次のとおりである。

     疾患名		有効例数/評価対象例数	有効率（%）
     耳鼻咽喉科領域感染症　全体		85/96	88.5
     	中耳炎	43/49	87.8
     	副鼻腔炎	42/47	89.4

     副作用発現頻度は37.3%（38/102例）であり、主な副作用は下痢19.6%（20/102例）であった。

• 〈歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎〉
  1. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験

     歯科・口腔外科領域感染症患者を対象とした臨床試験において、シタフロキサシン50mg又は100mgを1日2回投与したときの疾患別の有効率は次のとおりである。

     疾患名		有効例数/評価対象例数	有効率（%）
     歯科・口腔外科領域感染症　全体		41/42	97.6
     	歯周組織炎	17/17	100
     	歯冠周囲炎	7/7	100
     	顎炎	17/18	94.4

     副作用発現頻度は44.9%（22/49例）であり、主な副作用は下痢22.4%（11/49例）、ALT増加10.2%（5/49例）、AST増加6.1%（3/49例）であった。

• 〈効能共通〉
  1. 17.1.6 国内第Ⅲ相試験

     呼吸器感染症、尿路感染症、耳鼻咽喉科領域感染症、歯科・口腔外科領域感染症及び性感染症患者を対象とした臨床試験より収集した原因微生物の菌種別の菌消失率は次のとおりである。

     菌種・菌属		消失菌株/菌消失率評価株数	菌消失率（%）
     ブドウ球菌属		108/113	95.6
     レンサ球菌属（肺炎球菌を除く）		61/61	100
     肺炎球菌		157/164	95.7
     	ペニシリン耐性肺炎球菌注7)	13/14	92.9
     	ペニシリン中等度耐性肺炎球菌注8)	50/52	96.2
     	マクロライド耐性肺炎球菌注9)	110/116	94.8
     	多剤耐性肺炎球菌注10)	81/85	95.3
     腸球菌属		111/112	99.1
     モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス		35/35	100
     大腸菌		123/133	92.5
     シトロバクター属		12/12	100
     クレブシエラ属		54/58	93.1
     エンテロバクター属		14/14	100
     セラチア属		7/9	77.8
     プロテウス属		7/8	87.5
     モルガネラ・モルガニー		4/4	－
     インフルエンザ菌		108/108	100
     	BLNAR注11)	31/31	100
     緑膿菌		33/47	70.2
     	呼吸器感染症由来緑膿菌	2/11	18.2
     	尿路感染症由来緑膿菌	30/33	90.9
     ペプトストレプトコッカス属		21/21	100
     プレボテラ属		33/33	100
     ポルフィロモナス属		3/3	－
     フソバクテリウム属		2/2	－
     トラコーマクラミジア （クラミジア・トラコマティス）		63/65	96.9
     肺炎クラミジア （クラミジア・ニューモニエ）		1/1	－
     肺炎マイコプラズマ （マイコプラズマ・ニューモニエ）		13/13	100
     注7) ペニシリンG；MIC≧2μg/mL［経口ペニシリンVの基準（CLSI法）を使用］ 注8) ペニシリンG；0.12μg/mL≦MIC≦1μg/mL［経口ペニシリンVの基準（CLSI法）を使用］ 注9) クラリスロマイシン；MIC≧1μg/mL又はエリスロマイシン；MIC≧1μg/mL 注10) キノロン耐性（レボフロキサシン；MIC≧8μg/mL又はモキシフロキサシン；MIC≧4μg/mL）、ペニシリン耐性（ペニシリンG；MIC≧2μg/mL［経口ペニシリンVの基準（CLSI法）を使用］）、セフェム耐性（セフロキシム；MIC≧2μg/mL）、マクロライド耐性（クラリスロマイシン；MIC≧1μg/mL又はエリスロマイシン；MIC≧1μg/mL）、テリスロマイシン耐性（テリスロマイシン；MIC≧4μg/mL）、テトラサイクリン耐性（テトラサイクリン；MIC≧8μg/mL）、スルファメトキサゾール・トリメトプリム耐性（スルファメトキサゾール・トリメトプリム；MIC≧76/4μg/mL）、のうち2系統以上の耐性株 注11) β-ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌

1. 17.3.1 光毒性に対する影響

   健康成人（白人）を対象とした臨床試験において、本剤を経口投与したときの光毒性指数^注12)は次のとおりであり、紫外光照射により光毒性を示した（外国人データ）。

   投与群	例数	光毒性指数注12)（中央値）
   		波長335±30nm	波長365±30nm	波長400±30nm
   シタフロキサシン500mg1日1回注13)	6	3.38	11.10	9.10
   シタフロキサシン500mg1日2回注13)	6	5.50	18.30	14.70

   注12) 投与前の最小発赤線量の中央値/投与後の最小発赤線量の中央値（＜1.4：なし、1.4-3.0：軽度、＞3.0-6.0：中等度、＞6.0：重度）

2. 17.3.2 QTcF間隔に対する影響

   健康成人を対象とした臨床試験において、本剤400mg、600mg又は800mgを1日2回静脈内投与^注13)したときのQTcF間隔延長に用量相関性が認められ、変動幅の平均は10msec以下であった（外国人データ）。

   注13) 本剤の承認された1日最大用量は経口投与100mg（効果不十分と思われる症例には200mg）である。

シタフロキサシンは細菌のDNAジャイレース及びトポイソメラーゼⅣに対して阻害活性を示し、殺菌的に作用する。本剤の両酵素に対する阻害活性は、対照とした他のニューキノロン系抗菌薬より強かった^15),16)。さらに、本剤はキノロン耐性菌由来酵素に対しても強い阻害活性を示した^15),17),18)（in vitro）。

シタフロキサシンは好気性又は嫌気性のグラム陽性菌及びグラム陰性菌、非定型菌に対し、幅広い抗菌スペクトルを有し、ブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、腸球菌属、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、大腸菌、シトロバクター属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、モルガネラ・モルガニー、インフルエンザ菌、緑膿菌、レジオネラ・ニューモフィラ、ペプトストレプトコッカス属、プレボテラ属、ポルフィロモナス属、フソバクテリウム属、トラコーマクラミジア（クラミジア・トラコマティス）、肺炎クラミジア（クラミジア・ニューモニエ）、肺炎マイコプラズマ（マイコプラズマ・ニューモニエ）などに対して強い抗菌力を示した¹⁵⁾。特に肺炎球菌（ペニシリン耐性、マクロライド耐性及び多剤耐性肺炎球菌を含む）及び腸球菌属、緑膿菌及び大腸菌（キノロン耐性大腸菌を含む）に対して、他のニューキノロン系抗菌薬に比べ強い抗菌活性を示した^{5),15),19),20),21)}。

グラム陽性菌及びグラム陰性菌によるマウス敗血症モデルにおいて、シタフロキサシンはin vitroでの抗菌力を反映する感染防御効果を示した。また、肺炎球菌によるマウス呼吸器感染モデルにおいて、対照とした他のニューキノロン系抗菌薬より優れた治療効果を示した¹⁵⁾。

成人の呼吸器感染症を対象とした臨床試験で実施したPK/PD解析結果から、AUC_0-24hr/MIC又はCmax/MICの上昇に伴い、原因菌の消失率が上昇することが確認された。肺炎球菌22株を含む呼吸器感染症の主要原因菌の消失率は、AUC_0-24hr/MICが100を超えた場合に96.3%（78/81）、Cmax/MICが5を超えた場合に96.3%（79/82）であった¹⁹⁾。また、肺炎球菌性呼吸器感染症を対象とした臨床試験における肺炎球菌の消失率は、血清中シタフロキサシン濃度を非結合型濃度に換算したfAUC_0-24hr/MICが30を超えた場合に98.9%（89/90）、fC_peak/MICが2を超えた場合に98.9%（89/90）であった²⁰⁾。