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1. 9.1.1 乳製品に対して過敏症の既往歴のある患者

   本剤は、夾雑物として乳蛋白を含む乳糖水和物を使用しており、アナフィラキシーがあらわれたとの報告がある。

2. 9.1.2 慢性呼吸器疾患（気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患等）を有する患者

   患者の状態を十分に観察しながら投与すること。インフルエンザウイルス感染症により気道過敏性が亢進することがあり、気管支攣縮や呼吸機能低下がみられた例が報告されている。

3. 9.1.3 基礎疾患（糖尿病を含む慢性代謝性疾患、慢性腎機能障害、慢性心疾患）を有する患者、あるいは免疫低下状態の患者等

   患者の状態を十分に観察しながら投与すること。使用経験が少ない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で胎盤通過性が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

1. 9.7.1 本剤を適切に吸入投与できると判断された場合にのみ投与すること。
2. 9.7.2 幼児へ投与する場合には、患者の状態を十分に観察しながら投与すること。
3. 9.7.3 低出生体重児、新生児又は乳児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）

   失神、呼吸困難、蕁麻疹、血圧低下、顔面蒼白、冷汗等があらわれることがある。本剤投与後に失神やショック症状があらわれた場合には、患者に仰臥位をとらせ安静を保つとともに、補液を行うなど適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 気管支攣縮（頻度不明）、呼吸困難（頻度不明）

3. 11.1.3 異常行動（頻度不明）

   因果関係は不明であるものの、インフルエンザ罹患時には、転落等に至るおそれのある異常行動（急に走り出す、徘徊する等）があらわれることがある。

4. 11.1.4 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）

本剤は口腔内への吸入投与にのみ使用すること。

1. 14.2.1 患者又は保護者には添付の使用説明書を渡し、空の容器によるデモンストレーションも含めて使用方法を指導すること。
2. 14.2.2 本剤は防湿のためアルミ包装されているので、吸入の直前にアルミ包装を開封すること。

• 〈成人〉

  健康成人男性16例にラニナミビルオクタン酸エステルとして20mg又は40mgを単回吸入投与したときの活性代謝物ラニナミビルの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった¹⁾。

  

  血漿中ラニナミビルの薬物動態パラメータ

  投与量	例数	Cmax （ng/mL）	Tmax注2) （hr）	AUC0-tz （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
  20mg	8	19.0±3.1	4.0（3.0～6.0）	558.0±96.4	66.6±9.1
  40mg	8	38.3±9.8	4.0（3.0～6.0）	1080±156	74.4±19.3
  注2) 中央値（最小値～最大値） 平均値±標準偏差

• 〈小児〉

  4～12歳の小児のインフルエンザウイルス感染症患者19例にラニナミビルオクタン酸エステルとして20mg又は40mgを単回吸入投与したときの活性代謝物ラニナミビルの血漿中濃度は次のとおりであった。

  ラニナミビルの血漿中濃度

  投与量	例数	投与 1時間後	投与 4時間後	投与 24時間後	投与 144時間後
  20mg	8	12.0±8.1	17.6±10.0	5.3±2.7	0.5±0.8
  40mg	11	21.7±7.7	32.7±10.0	9.6±3.0	2.0±1.1
  単位：ng/mL 平均値±標準偏差

1. 16.3.1 組織移行

   健康成人男性35例にラニナミビルオクタン酸エステルとして40mgを単回吸入投与したときの活性代謝物ラニナミビルの血漿、肺胞粘液及び肺胞マクロファージ中濃度推移並びに薬物動態パラメータの推定値は次のとおりであった²⁾。

   

   各測定時点5例（ただし、0.25時間、2時間、3.5時間後の血漿中濃度は35例）
   注）血漿中濃度は0.25時間後で1例、168時間後で2例、240時間後で4例が定量下限未満であった。

   ラニナミビルの薬物動態パラメータの推定値

   試料	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUClast （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   血漿	25.45	3.5	826	45.7
   肺胞粘液	3.51×103	4.0	88.1×103	358.5
   肺胞マクロファージ	143×103	8.0	11.2×106	211.0

   ラットに¹⁴C-ラニナミビルオクタン酸エステル水和物を単回経気管投与したところ、放射能は主な標的組織である気管や肺に高濃度に認められ、肺中放射能濃度は消失半減期23.2時間で推移した。放射能は中枢神経系（脳・脊髄）にはほとんど認められなかった。

2. 16.3.2 蛋白結合率（超遠心法）

   ヒト血漿蛋白結合率は、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物では67～70%、活性代謝物ラニナミビルでは0.4%以下であった（in vitro）。

ラニナミビルオクタン酸エステル水和物は、吸入投与後、気管及び肺において加水分解により活性代謝物ラニナミビルに変換されると推測される。
ラニナミビルオクタン酸エステル水和物及びラニナミビルは、ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro代謝試験で主要なチトクロームP450分子種（1A2、2C9、2C19、2D6及び3A4）に対して阻害を示さなかった。また、ヒト培養肝細胞にて、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物及びラニナミビルによるチトクロームP450分子種（1A2、3A4）の誘導は認められなかった。

健康成人男性8例にラニナミビルオクタン酸エステルとして40mgを単回吸入投与したとき、活性代謝物ラニナミビルの投与144時間後までの累積尿中排泄率は投与量の23.1%であった。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   クレアチニンクリアランス（CLcr）値により規定された腎機能低下者13例にラニナミビルオクタン酸エステルとして20mgを単回吸入投与したところ、活性代謝物ラニナミビルのt_1/2に変化は認めず、AUC_0-infは、腎機能正常者と比較して、軽度（CLcr：50～80mL/min）、中等度（CLcr：30～50mL/min）及び重度（CLcr：30mL/min未満）の腎機能低下者でそれぞれ1.1倍、2.0倍、4.9倍であった³⁾。

2. 16.6.2 高齢者

   健康な高齢者（65歳以上）6例にラニナミビルオクタン酸エステルとして40mgを単回吸入投与したところ、非高齢者（20～45歳）と比較して、活性代謝物ラニナミビルのTmax及びt_1/2に変化は認めず、Cmaxが0.5倍、AUC_0-infが0.8倍であった。

注）本剤の承認された1回の最大用量は、20mg（10歳未満の小児）及び40mg（成人及び10歳以上の小児）である。

• 〈治療試験成績〉
  1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（成人）

     日本及び海外（台湾、韓国、香港）で実施されたオセルタミビルリン酸塩を対照薬とした国際共同第Ⅲ相二重盲検比較試験におけるインフルエンザ罹病時間（全てのインフルエンザ症状が「なし」又は「軽度」に改善し、それらが21.5時間以上持続するまでの時間）に対する有効性を以下に示す。無作為化された1,003例の実施国・地域別の内訳は、日本787例、台湾188例、韓国21例、香港7例であった。
     主要評価項目であるインフルエンザ罹病時間（中央値）は、ラニナミビルオクタン酸エステル40mg群で73.0時間、対照薬であるオセルタミビル75mg群で73.6時間を示し、差の95%信頼区間の上限（6.9時間）は規定した非劣性限界値である18時間を下回り、1日2回5日間反復経口投与のオセルタミビルリン酸塩に対する単回吸入投与のラニナミビルオクタン酸エステル水和物の非劣性が検証された⁴⁾。

     インフルエンザ罹病時間

     投与群	ラニナミビルオクタン酸エステル水和物	オセルタミビルリン酸塩
     	40mg注3)	75mg注4)
     投与方法	単回吸入	5日間反復経口 （1日2回）
     被験者数（例）	334	336
     中央値（hr） ［95%信頼区間］	73.0 ［68.4～80.8］	73.6 ［68.5～83.3］
     中央値の差注5)（hr） ［95%信頼区間］	-0.6 ［-9.9～6.9］	-
     注3) ラニナミビルオクタン酸エステルとして 注4) オセルタミビルとして 注5) 非劣性限界値：18時間

     副作用発現頻度は、ラニナミビルオクタン酸エステル40mg群で13.1%（44/337例）であった。主な副作用は、下痢6.5%（22/337例）であった。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（小児）
     1. (1) 3～9歳における成績

        3～9歳の小児を対象とした第Ⅲ相二重盲検比較試験を、ラニナミビルオクタン酸エステル20mgを単回吸入投与で、対照薬をオセルタミビルリン酸塩（オセルタミビルとして2mg/kg/回を1日2回5日間経口投与）として実施した。主要評価項目であるインフルエンザ罹病時間（咳及び鼻症状の2症状が「なし」又は「軽度」に改善し、かつ体温が37.4℃以下となって、それらが21.5時間以上持続するまでの時間）は、ラニナミビルオクタン酸エステル20mg群で56.4時間、対照薬であるオセルタミビル2mg/kg群で87.3時間であった⁵⁾。

        インフルエンザ罹病時間

        投与群	ラニナミビルオクタン酸エステル水和物	オセルタミビルリン酸塩
        	20mg注6)	2mg/kg注7)
        投与方法	単回吸入	5日間反復経口 （1日2回）
        被験者数（例）	61	62
        中央値（hr） ［95%信頼区間］	56.4 ［43.7～69.2］	87.3 ［67.9～129.7］
        中央値の差（hr） ［95%信頼区間］	-31.0 ［-50.3～-5.5］	-
        注6) ラニナミビルオクタン酸エステルとして 注7) オセルタミビルとして

        副作用発現頻度は、ラニナミビルオクタン酸エステル20mg群で8.2%（5/61例）であった。主な副作用は、下痢4.9%（3/61例）、嘔吐3.3%（2/61例）であった。

     2. (2) 10～19歳における成績

        10～19歳の未成年を対象とし、ラニナミビルオクタン酸エステルとして20mg又は40mgの単回吸入投与による二重盲検比較試験を実施した。主要評価項目であるインフルエンザ罹病時間（全てのインフルエンザ症状が「なし」又は「軽度」に改善し、それらが21.5時間以上持続するまでの時間）は、ラニナミビルオクタン酸エステル20mg群で87.1時間、40mg群で76.0時間（いずれも中央値）であった。中央値の差［95%信頼区間］は-11.1時間［-32.9～13.0］であり、有意差は認められないものの、40mg群は20mg群と比較してインフルエンザ罹病時間が短かった⁶⁾。
        副作用発現頻度は、ラニナミビルオクタン酸エステル20mg群で3.1%（2/64例）、40mg群で5.4%（3/56例）であった。20mg群では2例で下痢の副作用が発現した。

• 〈予防試験成績〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（成人及び10歳以上の小児）
     1. (1) 単回吸入投与時のインフルエンザウイルス感染症の発症抑制効果

        A型又はB型インフルエンザウイルス感染症患者の同居家族又は共同生活者（10歳以上）を対象として、ラニナミビルオクタン酸エステル40mgを単回吸入投与したときのインフルエンザウイルス感染症の発症抑制効果（10日間）を二重盲検試験にて検討した。また、40mgを単回吸入投与と20mgを1日1回2日間吸入投与したときの発症抑制効果を比較した。
        主要評価項目である臨床的インフルエンザウイルス感染症の発症割合は、ラニナミビルオクタン酸エステル40mg単回投与群で4.5%（12/267）、20mg2回投与群で4.5%（12/269）、プラセボ群で12.1%（32/265）であり、ラニナミビルオクタン酸エステル40mg単回投与群はプラセボ群と比較して統計的に有意に低かった（P=0.0015）。また、プラセボ群に対する相対リスク減少率［95%信頼区間］は、40mg単回投与群で62.8%［29.3～80.4］、20mg2回投与群で63.1%［29.8～80.5］であり、両群で同程度であった。
        ウイルス型・亜型別の臨床的インフルエンザウイルス感染症の発症割合は、ラニナミビルオクタン酸エステル40mg単回投与群、20mg2回投与群、及びプラセボ群で、A型（H3N2）ではそれぞれ4.5%（12/265）、4.7%（12/258）、及び12.4%（32/258）、B型ではそれぞれ0.0%（0/2）、0.0%（0/3）、及び0.0%（0/2）であった⁷⁾。

        臨床的インフルエンザウイルス感染症の発症割合

        投与群	ラニナミビルオクタン酸エステル水和物		プラセボ
        	40mg注8)単回	20mg注8)2日間
        被験者数（例）	267	269	265
        発症被験者数（例）	12	12	32
        発症割合（%）	4.5	4.5	12.1
        P値注9)	0.0015	-	-
        相対リスク減少率注10)（%） ［95%信頼区間］	62.8 ［29.3～80.4］	63.1 ［29.8～80.5］	-
        注8) ラニナミビルオクタン酸エステルとして 注9) プラセボ群を対照としたFisherの正確検定 注10) 100×（1-ラニナミビルオクタン酸エステル群の発症割合/プラセボ群の発症割合）

        副作用発現頻度は、ラニナミビルオクタン酸エステル40mg単回投与群で1.9%（5/267例）、20mg2回投与群で1.9%（5/269例）で、主な副作用は尿中ブドウ糖陽性0.7%（2/267例）であった。

     2. (2) 2日間吸入投与時のインフルエンザウイルス感染症の発症抑制効果

        A型又はB型インフルエンザウイルス感染症患者の同居家族又は共同生活者（10歳以上）を対象として、ラニナミビルオクタン酸エステル20mgを1日1回2日間吸入投与したときのインフルエンザウイルス感染症の発症抑制効果（10日間）を二重盲検比較試験にて検討した。
        主要評価項目である臨床的インフルエンザウイルス感染症の発症割合は、ラニナミビルオクタン酸エステル20mg2回投与群で3.9%（19/487）、プラセボ群で16.9%（81/478）であり、プラセボ群と比較して統計的に有意に低かった（P<0.0001）。また、プラセボ群に対する相対リスク減少率［95%信頼区間］は、77.0%［62.7～85.8］であった。
        ウイルス型・亜型別の臨床的インフルエンザウイルス感染症の発症割合は、ラニナミビルオクタン酸エステル20mg2回投与群及びプラセボ群で、A型（H3N2）ではそれぞれ3.6%（16/443）及び17.3%（75/434）、B型ではそれぞれ7.0%（3/43）及び14.0%（6/43）であった⁸⁾。

        臨床的インフルエンザウイルス感染症の発症割合

        投与群	ラニナミビルオクタン酸エステル水和物	プラセボ
        	20mg注11)2日間
        被験者数（例）	487	478
        発症被験者数（例）	19	81
        発症割合（%）	3.9	16.9
        P値注12)	<0.0001
        相対リスク減少率注13)（%） ［95%信頼区間］	77.0 ［62.7～85.8］
        注11) ラニナミビルオクタン酸エステルとして 注12) プラセボ群を対照としたFisherの正確検定 注13) 100×（1-ラニナミビルオクタン酸エステル群の発症割合/プラセボ群の発症割合）

        副作用発現頻度は、ラニナミビルオクタン酸エステル20mg2回投与群で3.1%（17/552例）で、主な副作用は下痢0.7%（4/552例）であった。

  2. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（10歳未満の小児）

     A型又はB型インフルエンザウイルス感染症患者の同居家族又は共同生活者（2～9歳）を対象として、ラニナミビルオクタン酸エステル20mgを単回吸入投与したときのインフルエンザウイルス感染症の発症抑制効果（10日間）を二重盲検比較試験にて検討した。
     主要評価項目である臨床的インフルエンザウイルス感染症の発症割合は、ラニナミビルオクタン酸エステル20mg単回投与群で10.5%（18/171）、プラセボ群で19.4%（33/170）であり、プラセボ群と比較して統計的に有意に低かった（P=0.0232）。
     また、プラセボ群に対する相対リスク減少率［95%信頼区間］は、45.8%（7.5～68.2）であった。
     ウイルス型・亜型別の臨床的インフルエンザウイルス感染症の発症割合は、ラニナミビルオクタン酸エステル20mg単回投与群及びプラセボ群で、A型（H3N2）ではそれぞれ10.9%（18/165）及び19.6%（33/168）、B型ではそれぞれ0.0%（0/2）及び当該感染被験者なしであった⁹⁾。

     臨床的インフルエンザウイルス感染症の発症割合

     投与群	ラニナミビルオクタン酸エステル水和物	プラセボ
     	20mg注14)単回
     被験者数（例）	171	170
     発症被験者数（例）	18	33
     発症割合（%）	10.5	19.4
     P値注15)	0.0232
     相対リスク減少率注16)（%） ［95%信頼区間］	45.8 ［7.5～68.2］
     注14) ラニナミビルオクタン酸エステルとして 注15) プラセボ群を対照としたFisherの正確検定 注16) 100×（1-ラニナミビルオクタン酸エステル群の発症割合/プラセボ群の発症割合）

     副作用発現頻度は、ラニナミビルオクタン酸エステル20mg単回投与群で1.2%（2/171例）で認められた副作用は、軟便、ALT上昇及びAST上昇が各0.6%（1/171例）であった。

1. 17.2.1 国内第Ⅳ相試験

   慢性呼吸器疾患を基礎疾患に有するインフルエンザウイルス感染症患者（20～77歳）を対象にオセルタミビルリン酸塩を対照薬とした二重盲検比較試験を実施した。
   有効性の主要評価項目であるインフルエンザ罹病時間（全てのインフルエンザ症状が「なし」又は「軽度」に改善し、それらが21.5時間以上継続するまでの時間）の中央値は、ラニナミビルオクタン酸エステル40mg群で64.7時間、オセルタミビル75mg群で59.7時間であり、同様の推移で回復した¹⁰⁾。
   副作用発現頻度は、ラニナミビルオクタン酸エステル40mg群で13.7%（14/102例）であった。主な副作用は、下痢2.9%（3/102例）であった。

注）本剤の承認された1回の最大用量は、20mg（10歳未満の小児）及び40mg（成人及び10歳以上の小児）である。

ラニナミビルオクタン酸エステル水和物はプロドラッグであり、加水分解により活性代謝物ラニナミビルに変換された後、抗ウイルス作用を示す。
ラニナミビルは、A型及びB型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼを選択的に阻害し、新しく形成されたウイルスの感染細胞からの遊離を阻害することにより、ウイルスの増殖を抑制する。

ラニナミビルはA型及びB型インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼを低濃度（実験室株IC₅₀：2.32～38.8nM、臨床分離株IC₅₀：1.29～26.5nM）で阻害した¹¹⁾。また、ラニナミビルは、オセルタミビルリン酸塩耐性株（IC₅₀：5.62～48.9nM）や、インフルエンザA型（H1N1）pdm09ウイルス（IC₅₀：0.41nM）及び高病原性鳥インフルエンザA型（H5N1）ウイルス（IC₅₀：0.28～2.1nM）に対しても抗ウイルス作用（ノイラミニダーゼ阻害活性）を示した^11),12),13)。

A型インフルエンザウイルスのマウス感染モデルでは、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物の単回経鼻投与により、6.6～660μg/kgで有意な肺中ウイルス力価の減少、21～190μg/kgで有意な生存数の増加といった治療効果が認められた¹⁴⁾。
B型インフルエンザウイルスのフェレット感染モデルでは、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物の単回経鼻投与（24μg/kg及び240μg/kg）は、鼻腔洗浄液中のウイルス力価を低下させた^14),15)。
また、インフルエンザA型（H1N1）pdm09ウイルスのマウス感染モデルにおいて、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物700μg/kgの単回経鼻投与で有意な肺中ウイルス力価の減少が認められた¹²⁾。
高病原性鳥インフルエンザA型（H5N1）ウイルスのマウス感染モデルにおいても、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物の単回経鼻投与は、75μg/kg以上の投与量で感染3日後の、750μg/kg以上の投与量で感染6日後までの肺中ウイルス力価を減少させた¹³⁾。

インフルエンザウイルス感染症に対するラニナミビルオクタン酸エステル水和物の効果を検討した国内臨床試験8試験（国際共同試験の1試験含む）で、1,917例の患者から分離したインフルエンザウイルス株において活性代謝物ラニナミビルに対する感受性が低下した株は認められなかった。