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1. 9.1.1 細菌性下痢のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。治療期間の延長をきたすおそれがある。

2. 9.1.2 心機能障害あるいは低血圧のある患者

   循環不全を増強するおそれがある。

3. 9.1.3 呼吸機能障害のある患者

   呼吸抑制を増強するおそれがある。

4. 9.1.4 脳に器質的障害のある患者

   呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を起こすおそれがある。

5. 9.1.5 ショック状態にある患者

   循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。

6. 9.1.6 代謝性アシドーシスのある患者

   呼吸抑制を起こすおそれがある。

7. 9.1.7 甲状腺機能低下症（粘液水腫等）の患者

   呼吸抑制や昏睡を起こすおそれがある。

8. 9.1.8 副腎皮質機能低下症（アジソン病等）の患者

   呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。

9. 9.1.9 薬物依存・アルコール依存又はその既往歴のある患者

   依存性を生じやすい。

10. 9.1.10 衰弱者

    呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。

11. 9.1.11 前立腺肥大による排尿障害、尿道狭窄、尿路手術術後の患者

    排尿障害を増悪することがある。

12. 9.1.12 器質的幽門狭窄又は最近消化管手術を行った患者

    消化管運動を抑制する。

13. 9.1.13 痙攣の既往歴のある患者

    痙攣を誘発するおそれがある。

14. 9.1.14 胆嚢障害、胆石症又は膵炎の患者

    オッジ筋を収縮させ症状が増悪することがある。

15. 9.1.15 重篤な炎症性腸疾患のある患者

    連用した場合、巨大結腸症を起こすおそれがある。

低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。排泄が遅延し副作用があらわれるおそれがある。

低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。代謝が遅延し副作用があらわれるおそれがある。なお、重度の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。マウス及びハムスターで胎児奇形（頭蓋奇形、軟部組織奇形、骨格変異）が、ラットで出生児の体重及び生存率の低下が報告されている。
分娩前に投与した場合、出産後新生児に退薬症候（多動、神経過敏、不眠、振戦等）があらわれることがある。
分娩時の投与により、新生児に呼吸抑制があらわれることがある。

本剤投与中は授乳しないことが望ましい。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、特に呼吸抑制の感受性が高い。

1. 11.1.1 依存性（頻度不明）

   連用により生じることがある。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、あくび、くしゃみ、流涙、発汗、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、散瞳、頭痛、不眠、不安、せん妄、振戦、全身の筋肉・関節痛、呼吸促迫等の退薬症候があらわれることがある。,,

2. 11.1.2 呼吸抑制（頻度不明）

   息切れ、呼吸緩慢、不規則な呼吸、呼吸異常等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、本剤による呼吸抑制には、麻薬拮抗剤（ナロキソン、レバロルファン等）が拮抗する。

3. 11.1.3 意識障害（0.5%）

   昏睡、昏迷、錯乱、せん妄等の意識障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 イレウス（麻痺性イレウスを含む）（1.4%）、中毒性巨大結腸（頻度不明）

   炎症性腸疾患の患者に投与した場合、中毒性巨大結腸があらわれることがある。

1. 14.1.1 具体的な服用方法、服用時の注意点、保管方法等を十分に説明し、本剤の目的以外への使用あるいは他人への譲渡をしないよう指導するとともに、本剤を子供の手の届かないところに保管するよう指導すること。
2. 14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
3. 14.1.3 本剤が不要となった場合には、病院又は薬局へ返却するなどの処置について適切に指導すること。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人男性に本剤1mg、2mg及び4mgを空腹時に単回経口投与したときの、血漿中ヒドロモルフォン濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった¹⁾。

   

   薬物動態パラメータ（単回経口投与時）

   投与量	例数	AUClast （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax注2) （hr）	t1/2 （hr）
   1mg	6	1.80±0.583	0.664±0.302	0.50 （0.25～1.00）	5.26±3.35
   2mg	6	4.05±0.949	0.980±0.352	0.76 （0.25～1.50）	9.24±5.88
   4mg	6	10.3±3.31	1.95±0.563	1.00 （0.50～1.02）	18.3±11.7
   平均値±標準偏差 注2) 中央値（最小値～最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   日本人健康成人に、ヒドロモルフォン塩酸塩製剤1.3mgを6時間間隔で5回反復投与したときの、血漿中ヒドロモルフォン濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。5回目投与後の血漿中ヒドロモルフォンのAUCは、初回投与後の約2倍であった。また、5回目投与後には定常状態に達していた²⁾。

   

   薬物動態パラメータ（1.3mg反復投与時の初回投与後）

   例数	AUC0-6hr （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax注3) （hr）
   6	1.48±0.470 （0.822～2.03）	0.849±0.432 （0.239～1.40）	1.00 （0.500～3.00）
   平均値±標準偏差（最小値～最大値） 注3) 中央値（最小値～最大値）

   薬物動態パラメータ（1.3mg反復投与時の5回目投与後）

   例数	AUCtau （ng・hr/mL）	Cmax, ss （ng/mL）	Tmax, ss注4) （hr）	t1/2, ss注5) （hr）
   5	2.90±1.12 （1.52～4.51）	1.52±0.937 （0.571～3.07）	0.650 （0.250～1.52）	13.3±3.37 （9.04～16.4）
   平均値±標準偏差（最小値～最大値） 注4) 中央値（最小値～最大値） 注5) 例数は4例

3. 16.1.3 男女差

   健康成人男女各18例に、ヒドロモルフォン塩酸塩製剤8mgを空腹時単回経口投与したとき、血漿中ヒドロモルフォン濃度推移に差は認められなかった³⁾（外国人データ）。

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   日本人健康成人6例に、ヒドロモルフォン塩酸塩製剤を空腹時単回経口投与したとき、バイオアベイラビリティは24%であった²⁾。

2. 16.2.2 食事の影響

   日本人健康成人男性6例に、本剤2mgを単回経口投与したとき、空腹時と比較して食後投与時でCmaxは1.3倍、AUCinfは1.3倍に増大した¹⁾。

1. 16.3.1 母乳中への移行

   健康授乳婦8例に、ヒドロモルフォン塩酸塩製剤2mgを経鼻投与^注）したとき、ヒドロモルフォンの乳汁/血漿中のAUCの比は2.56であった⁴⁾（外国人データ）。

2. 16.3.2 血漿蛋白結合率

   平衡透析法で測定したヒト血漿蛋白結合率は24～30%であった⁵⁾（in vitro）。

ヒトにおけるヒドロモルフォンの主代謝経路は、3位水酸基のグルクロン酸抱合によるヒドロモルフォン-3-グルクロニドへの代謝である⁶⁾（外国人データ）。
ヒドロモルフォン及びヒドロモルフォン-3-グルクロニドは、CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4/5を阻害せず⁷⁾、CYP1A2、2B6及び3A4を誘導しなかった⁸⁾（in vitro）。

日本人健康成人男性に本剤1mg、2mg及び4mgを単回経口投与したとき、投与後48時間までの尿中に、投与量の約3%がヒドロモルフォンとして、投与量の約30%がヒドロモルフォン-3-グルクロニドとして排泄された¹⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能正常者7例、中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス40～60mL/min）8例及び重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）8例にヒドロモルフォン塩酸塩製剤4mgを単回経口投与したとき、腎機能正常者よりも、中等度腎機能障害患者ではAUCが2倍、重度腎機能障害患者では4倍高かった⁹⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能正常者及び中等度肝機能障害患者（Child-Pughスコア7～9）各12例にヒドロモルフォン塩酸塩製剤4mgを単回経口投与したとき、肝機能正常者よりも、中等度肝機能障害患者ではAUCが4倍高かった¹⁰⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者（65～74歳）及び健康非高齢者（18～38歳）各18例に、ヒドロモルフォン塩酸塩製剤4mgを空腹時単回経口投与したとき、血漿中ヒドロモルフォン濃度推移に差は認められなかった¹¹⁾（外国人データ）。

注）本剤の承認された用法及び用量は、1日4～24mgを4～6回に分割経口投与である。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   非オピオイド鎮痛剤では疼痛が改善しない、オピオイド鎮痛剤非使用のがん疼痛患者を対象に、無作為化二重盲検比較試験を実施した。本剤1mg又は対照薬オキシコドン塩酸塩散2.5mgを1日4回にて経口投与を開始し、適宜増減しながら5日間投与したところ、主要評価項目の投与前後の視覚的評価スケール（VAS）値の変化量の最小二乗平均値の群間差は-3.4mmであり、95%信頼区間の上限値の3.1mmが非劣性限界値の10mmを下回ったことから、本剤のオキシコドン塩酸塩に対する非劣性が検証された¹²⁾。

   	ヒドロモルフォン群	オキシコドン群
   評価例数	88	84
   投与前VAS値（mm）注6)	54.8±15.44	53.9±12.09
   投与終了/中止時VAS値（mm）注6)	24.7±22.11	27.9±21.05
   VAS値変化量（mm）注6)	-30.0±24.12	-26.0±23.65
   最小二乗平均値（mm）注7)	-29.7	-26.4
   最小二乗平均値の差（mm）、［95%信頼区間］注7)	-3.4［-9.8～3.1］
   注6) 平均値±標準偏差 注7) 投与前VAS値を共変量とした共分散分析

   副作用発現頻度はヒドロモルフォン群で61.4%（54/88例）であり、主な副作用はヒドロモルフォン群で傾眠25.0%（22/88例）、便秘22.7%（20/88例）、嘔吐17.0%（15/88例）、悪心14.8%（13/88例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（長期投与試験）

   オピオイド鎮痛剤使用中、オピオイド鎮痛剤非使用、及び本剤第Ⅲ相比較試験に参加したがん疼痛患者を対象に、長期投与試験を実施した。オピオイド鎮痛剤使用患者群では前治療オピオイド鎮痛剤の投与量に基づく用量、オピオイド鎮痛剤非使用患者群では4mg/日、第Ⅲ相比較試験参加患者群では第Ⅲ相比較試験の投与終了時の用量を初回用量として本剤を1日4～6回に分けて経口投与を開始し、適宜増減しながら最長12週間投与したところ、投与1週後及び投与終了/中止時の有効率^注8)は、80.9%（38/47例）及び66.0%（31/47例）であった。なお、各種オピオイド鎮痛剤（モルヒネ経口剤、オキシコドン経口剤、フェンタニル貼付剤又はトラマドール経口剤）から本剤に切り替え1週後及び投与終了/中止時の有効率^注8)は、80.0%（24/30例）及び73.3%（22/30例）であり、また、一時的な疼痛の増強に対して本剤を臨時追加投与したところ、投与60分後の鎮痛効果の有効率^注9)は50.0%（20/40件）であった¹³⁾。
   副作用発現頻度は60.4%（29/48例）であり、主な副作用は悪心27.1%（13/48例）、嘔吐22.9%（11/48例）、傾眠22.9%（11/48例）、便秘16.7%（8/48例）、めまい6.3%（3/48例）であった。

   注8) 疼痛評価（VAS値）より、切り替え改善度判定基準「コントロール改善」、「コントロール良好」、又は鎮痛改善度判定基準「著明改善」、「中等度改善」のいずれかに該当した症例の割合
   注9) 疼痛緩和スコア（0. 全くおさまっていない、1. 多少おさまった、2. 適度におさまった、3. かなりおさまった、4. 完全におさまった）が2以上であった投与件数の割合

ヒドロモルフォンはδ及びκよりもμオピオイド受容体に対し高い親和性を示した¹⁴⁾。また、ヒドロモルフォンはμオピオイド受容体に対してアゴニスト活性を示し、代謝物のヒドロモルフォン-3-グルクロニドの同活性はその約1/2,280と低かった¹⁵⁾（in vitro）。

ヒドロモルフォンはマウス及びラットにおいて、試験方法（Hot plate法及びTail flick法は熱刺激、Writhing法は化学刺激による方法）、投与経路（経口、静脈内、皮下）に関わらず、鎮痛作用を示した¹⁶⁾。