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1. 9.1.1 細菌性下痢のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。治療期間の延長をきたすおそれがある。

2. 9.1.2 心機能障害あるいは低血圧のある患者

   循環不全を増強するおそれがある。

3. 9.1.3 呼吸機能障害のある患者

   呼吸抑制を増強するおそれがある。

4. 9.1.4 脳に器質的障害のある患者

   呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を起こすおそれがある。

5. 9.1.5 ショック状態にある患者

   循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。

6. 9.1.6 代謝性アシドーシスのある患者

   呼吸抑制を起こすおそれがある。

7. 9.1.7 甲状腺機能低下症（粘液水腫等）の患者

   呼吸抑制や昏睡を起こすおそれがある。

8. 9.1.8 副腎皮質機能低下症（アジソン病等）の患者

   呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。

9. 9.1.9 薬物依存・アルコール依存又はその既往歴のある患者

   依存性を生じやすい。

10. 9.1.10 衰弱者

    呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。

11. 9.1.11 前立腺肥大による排尿障害、尿道狭窄、尿路手術術後の患者

    排尿障害を増悪することがある。

12. 9.1.12 器質的幽門狭窄又は最近消化管手術を行った患者

    消化管運動を抑制する。

13. 9.1.13 痙攣の既往歴のある患者

    痙攣を誘発するおそれがある。

14. 9.1.14 胆嚢障害、胆石症又は膵炎の患者

    オッジ筋を収縮させ症状が増悪することがある。

15. 9.1.15 重篤な炎症性腸疾患のある患者

    連用した場合、巨大結腸症を起こすおそれがある。

低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。排泄が遅延し副作用があらわれるおそれがある。

低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。代謝が遅延し副作用があらわれるおそれがある。なお、重度の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。マウス及びハムスターで胎児奇形（頭蓋奇形、軟部組織奇形、骨格変異）が、ラットで出生児の体重及び生存率の低下が報告されている。
分娩前に投与した場合、出産後新生児に退薬症候（多動、神経過敏、不眠、振戦等）があらわれることがある。
分娩時の投与により、新生児に呼吸抑制があらわれることがある。

本剤投与中は授乳しないことが望ましい。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、特に呼吸抑制の感受性が高い。

1. 11.1.1 依存性（頻度不明）

   連用により生じることがある。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、あくび、くしゃみ、流涙、発汗、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、散瞳、頭痛、不眠、不安、せん妄、振戦、全身の筋肉・関節痛、呼吸促迫等の退薬症候があらわれることがある。,,

2. 11.1.2 呼吸抑制（頻度不明）

   息切れ、呼吸緩慢、不規則な呼吸、呼吸異常等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、本剤による呼吸抑制には、麻薬拮抗剤（ナロキソン、レバロルファン等）が拮抗する。

3. 11.1.3 意識障害（頻度不明）

   昏睡、昏迷、錯乱、せん妄等の意識障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 イレウス（麻痺性イレウスを含む）、中毒性巨大結腸（頻度不明）

   炎症性腸疾患の患者に投与した場合、中毒性巨大結腸があらわれることがある。

本剤をブドウ糖を含有する輸液に希釈して用いる場合、遮光すること。

1. 14.2.1 投与経路

   オピオイド製剤のがん疼痛における臨床使用方法としては、経口投与又は直腸内投与が不可能なとき、はじめて注射を用いる。

2. 14.2.2 注射速度

   急速静注により、アナフィラキシー、重篤な呼吸抑制、低血圧、末梢循環虚脱、心停止が起こるおそれがあるので、静注する場合には緩徐に行うことが望ましい。

1. 14.3.1 具体的な投与方法、投与時の注意点、保管方法等を十分に説明し、本剤の目的以外への使用あるいは他人への譲渡をしないよう指導するとともに、本剤を子供の手の届かないところに保管するよう指導すること。
2. 14.3.2 本剤が不要となった場合には、病院又は薬局へ返却するなどの処置について適切に指導すること。

1. 16.1.1 持続投与

   日本人がん疼痛患者に持続静脈内投与（28例）又は持続皮下投与（8例）したときの、1日あたりの投与量と定常状態における血漿中ヒドロモルフォン濃度（投与開始72時間後）の関係は次のとおりであった。なお、採血の30時間以内に本剤の投与量変更又は臨時追加投与が行われた患者は除外した^1),2)。

   

2. 16.1.2 急速単回投与

   日本人健康成人にヒドロモルフォン塩酸塩注射剤1mgを静脈内又は皮下に急速単回投与^注5)したときの、血漿中ヒドロモルフォン濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった³⁾。

   

   薬物動態パラメータ（急速単回投与時）

   投与経路 ・投与量	例数	AUClast （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax注3) （hr）	t1/2 （hr）
   静脈内投与 1mg	6	8.4±1.3	20±7.2	0.083 （0.033～0.10）	2.5±0.36注4)
   皮下投与 1mg	6	9.9±1.6	9.8±3.5	0.26 （0.083～0.28）	5.1±3.5
   平均値±標準偏差 注3) 中央値（最小値～最大値） 注4) 例数は4例

3. 16.1.3 男女差

   健康成人男女各18例に、ヒドロモルフォン塩酸塩即放性製剤8mgを空腹時単回経口投与したとき、血漿中ヒドロモルフォン濃度推移に差は認められなかった⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 母乳中への移行

   健康授乳婦8例に、ヒドロモルフォン塩酸塩即放性製剤2mgを経鼻投与したとき、ヒドロモルフォンの乳汁/血漿中のAUCの比は2.56であった⁵⁾（外国人データ）。

2. 16.3.2 血漿蛋白結合率

   平衡透析法で測定したヒト血漿蛋白結合率は24～30%であった⁶⁾（in vitro）。

ヒトにおけるヒドロモルフォンの主代謝経路は、3位水酸基のグルクロン酸抱合によるヒドロモルフォン-3-グルクロニドへの代謝である⁷⁾（外国人データ）。
ヒドロモルフォン及びヒドロモルフォン-3-グルクロニドは、CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4/5を阻害せず⁸⁾、CYP1A2、2B6及び3A4を誘導しなかった⁹⁾（in vitro）。

日本人健康成人にヒドロモルフォン塩酸塩注射剤1mgを静脈内及び皮下に急速単回投与^注5)したとき、投与後48時間までの尿中に、静脈内投与では投与量の約8%、皮下投与では約11%がヒドロモルフォンとして、静脈内投与では約36%、皮下投与では約27%がヒドロモルフォン-3-グルクロニドとして排泄された³⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能正常者7例、中等度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス40～60mL/min）8例及び重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス30mL/min未満）8例にヒドロモルフォン塩酸塩即放性製剤4mgを単回経口投与したとき、腎機能正常者よりも、中等度腎機能障害患者ではAUCが2倍、重度腎機能障害患者では4倍高かった¹⁰⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能正常者及び中等度肝機能障害患者（Child-Pughスコア7～9）各12例にヒドロモルフォン塩酸塩即放性製剤4mgを単回経口投与したとき、肝機能正常者よりも、中等度肝機能障害患者ではAUCが4倍高かった¹¹⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者（65～74歳）及び健康非高齢者（18～38歳）各18例に、ヒドロモルフォン塩酸塩即放性製剤4mgを空腹時単回経口投与したとき、血漿中ヒドロモルフォン濃度推移に差は認められなかった¹²⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（静脈内投与）

   オピオイド鎮痛剤（オキシコドン経口剤・注射剤、モルヒネ経口剤・注射剤、トラマドール経口剤又はフェンタニル貼付剤・注射剤）使用中及びオピオイド鎮痛剤非使用のがん疼痛患者を対象に、非盲検非対照試験（静脈内投与）を実施した。オピオイド鎮痛剤使用患者群では前治療のオピオイド鎮痛剤の1日投与量に基づく用量、オピオイド鎮痛剤非使用患者群では0.5～1.0mg/日を初回投与量として適宜増減しながら本剤を最長28日間静脈内に持続投与したところ、投与開始後7日目までの疼痛コントロール達成率は73.9%（51/69例）であり、95%信頼区間の下限は事前に設定した閾値の70%を上回らなかった。なお、一時的な疼痛の増強に対して本剤を臨時追加投与したところ、投与10分後の鎮痛効果の有効率^注6)は、評価例数の50例で39.8%（74/186件）であった¹⁾。

   	例数	達成例数	達成率（%）［95%信頼区間］
   オピオイド鎮痛剤から切り替え	61	44	72.1［59.2～82.9］
   オピオイド鎮痛剤 非使用	8	7	87.5［47.3～99.7］
   合計	69	51	73.9［61.9～83.7］

   副作用発現頻度は40.0%（28/70例）であり、主な副作用は傾眠20.0%（14/70例）、悪心10.0%（7/70例）、便秘7.1%（5/70例）、嘔吐7.1%（5/70例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（皮下投与）

   オピオイド鎮痛剤（オキシコドン経口剤・注射剤、モルヒネ経口剤・注射剤、トラマドール経口剤又はフェンタニル貼付剤・注射剤）使用中及びオピオイド鎮痛剤非使用のがん疼痛患者を対象に、非盲検非対照試験（皮下投与）を実施した。オピオイド鎮痛剤使用患者群では前治療のオピオイド鎮痛剤の1日投与量に基づく用量、オピオイド鎮痛剤非使用患者群では0.5～1.0mg/日を初回投与量として適宜増減しながら本剤を最長28日間皮下に持続投与したところ、投与開始後7日目までの疼痛コントロール達成率は85.7%（18/21例）であった。なお、一時的な疼痛の増強に対して本剤を臨時追加投与したところ、投与10分後の鎮痛効果の有効率^注6)は、評価例数の18例で48.5%（33/68件）であった²⁾。

   	例数	達成例数	達成率（%）［95%信頼区間］
   オピオイド鎮痛剤から切り替え	19	16	84.2［60.4～96.6］
   オピオイド鎮痛剤 非使用	2	2	100［15.8～100.0］
   合計	21	18	85.7［63.7～97.0］

   副作用発現頻度は33.3%（7/21例）であり、主な副作用は傾眠28.6%（6/21例）であった。

ヒドロモルフォンはδ及びκよりもμオピオイド受容体に対し高い親和性を示した¹³⁾。また、ヒドロモルフォンはμオピオイド受容体に対してアゴニスト活性を示し、代謝物のヒドロモルフォン-3-グルクロニドの同活性はその約1/2,280と低かった¹⁴⁾（in vitro）。

ヒドロモルフォンはマウス及びラットにおいて、試験方法（Hot plate法及びTail flick法は熱刺激、Writhing法は化学刺激による方法）、投与経路（経口、静脈内、皮下）に関わらず、鎮痛作用を示した¹⁵⁾。