医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 幻覚、妄想等の精神症状又はそれらの既往歴のある患者

   症状が増悪又は発現しやすくなることがある。,

2. 9.1.2 重篤な心疾患又はそれらの既往歴のある患者

   起立性低血圧等の副作用が発現しやすくなるおそれがある。

3. 9.1.3 低血圧症の患者

   症状が悪化することがある。,

1. 9.2.1 腎機能障害のある患者

   副作用が発現しやすくなるおそれがある。,

2. 9.2.2 透析患者を含む高度な腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランスが30mL/min未満）

   投与しないこと。プラミペキソール塩酸塩水和物を投与する場合は、状態を観察しながら速放錠である「プラミペキソール塩酸塩錠」を慎重に投与すること。副作用が発現しやすくなるおそれがある。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物（ラット）を用いた生殖発生毒性試験で、以下のことが認められている。

• 受胎能及び一般生殖能試験（Seg.Ⅰ）（2.5mg/kg/日投与群）で、血清プロラクチン濃度の低下に基づく妊娠率の低下
• 器官形成期投与試験（Seg.Ⅱ）（1.5mg/kg/日投与群）で、血清プロラクチン濃度の低下に基づく生存胎児数の減少
• 周産期及び授乳期投与試験（Seg.Ⅲ）（0.5mg/kg以上/日投与群）で、血清プロラクチン濃度の低下に基づく出生児体重の低下

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトにおいてプロラクチン分泌を抑制することが報告されており、乳汁分泌を抑制する可能性がある。なお、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている。

小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。幻覚等の精神症状があらわれた場合には、減量又は投与を中止するとともに、必要に応じて抗精神病薬を使用するなどの適切な処置を行うこと。65歳以上の高齢者で非高齢者に比し、幻覚等の精神症状の発現率が高くなることがある。
2. 9.8.2 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は主に尿中に未変化体のまま排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多い。,

1. 11.1.1 突発的睡眠（0.1～5%未満）

   前兆のない突発的睡眠があらわれることがある。,

2. 11.1.2 幻覚（2.7%）、妄想（0.7%）、せん妄（0.4%）、錯乱（0.7%）、激越（0.2%）

   幻覚（主に幻視）、妄想、せん妄、錯乱、激越があらわれることがあるので、このような場合には、減量又は投与を中止するとともに、必要に応じて抗精神病薬を使用するなどの適切な処置を行うこと。,

3. 11.1.3 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量の増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 悪性症候群（頻度不明）

   本剤の急激な減量又は中止により、悪性症候群があらわれることがある。観察を十分に行い、発熱、意識障害、無動無言、高度の筋硬直、不随意運動、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗、血清CKの上昇等があらわれた場合には悪性症候群の症状である可能性があるため、再投与後、漸減し、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 *横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

6. 11.1.6 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT、LDH、γ-GTP、総ビリルビン上昇等の肝機能障害があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤は徐放性製剤であるため、割ったり、砕いたりしないで、そのまま噛まずに服用するよう指導すること。本剤の徐放性が失われ、過量投与となるおそれがある。
2. 14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
3. 14.1.3 本剤は湿度の影響を受けやすいため、服用直前にPTPシートから取り出すよう指導すること。

ヒトにおいて本剤を含む抗パーキンソン剤と網膜変性との関連性は認められなかったとの報告がある。

ラットのがん原性試験（24ヶ月間混餌投与）において、2mg/kg/日以上の投与量で網膜変性の増加が報告されている。

1. 16.1.1 血漿中未変化体濃度推移

   健康成人にプラミペキソール塩酸塩水和物徐放錠（LA錠）0.375mg、0.75mg、1.5mgを1日1回又は速放錠（IR錠）0.125mg、0.5mgを1日3回（8-8-8時間間隔）5日間食後反復経口投与して、LA錠は投与24時間後まで、IR錠は投与8時間後までの推移を検討した。LA錠投与時の血漿中濃度推移曲線は用量間で形状が類似しており、また、用量依存的な曝露の増加が認められた。同一の1日用量のIR錠投与後の結果と比較すると、LA錠投与後のTmax, ssは遅く、Cmax, ssはやや高く、Cmin, ssはやや低かった。定常状態のAUC_0-24及びAe_0-24の統計的評価において両製剤の曝露量は生物学的に同等であると判断された³⁾。

   レボドパ併用パーキンソン病患者にLA錠0.375mg～4.5mg/日又はIR錠0.25mg～4.5mg/日を食後反復経口投与したときの定常状態におけるトラフ時の血漿中未変化体濃度において、LA錠投与後の血漿中濃度は用量依存的に上昇した。同一の1日用量のLA錠又はIR錠を投与したとき（1.5mg、3.0mg、4.5mg/日）の定常状態におけるトラフ時の血漿中濃度は、ほぼ同程度であった⁴⁾。

2. 16.1.2 母集団薬物動態解析

   日本人を含む早期パーキンソン病患者を対象とした国際共同試験から得られたデータ（146例）を用いて母集団薬物動態解析を行った。この結果から、クレアチニンクリアランス及び体重が薬物動態に影響を与える因子であることが示された。クレアチニンクリアランスが80mL/minから30mL/minに低下すると経口クリアランスは低下した⁵⁾。,,

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   プラミペキソール塩酸塩LA錠0.375mgMI「DSEP」とミラペックスLA錠0.375mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（プラミペキソール塩酸塩水和物として0.375mg）健康成人男子に絶食時及び食後単回経口投与して血漿中プラミペキソール濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾。

   1. (1) 絶食時投与

      

      薬物動態パラメータ（絶食時投与）

      	AUC0-72hr （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
      プラミペキソール塩酸塩LA錠0.375mgMI「DSEP」	5.719±1.385	0.2835±0.0648	4.9±1.4	11.6±2.6
      ミラペックスLA錠0.375mg	6.295±1.449	0.2933±0.0582	5.2±2.0	12.2±3.3
      （mean±SD, n=23）

   2. (2) 食後投与

      

      薬物動態パラメータ（食後投与）

      	AUC0-72hr （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
      プラミペキソール塩酸塩LA錠0.375mgMI「DSEP」	6.098±1.354	0.3017±0.0753	6.5±3.3	12.2±6.8
      ミラペックスLA錠0.375mg	6.324±1.381	0.3205±0.0745	5.8±2.8	10.6±2.9
      （mean±SD, n=35）

      血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、血液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

日本人健康成人を対象として実施したLA錠0.375mgとLA錠1.5mgの生物学的同等性試験において、定常状態におけるLA錠1.5mgに対する食事の影響を検討した。その結果、AUC及びCmaxに関して、食事の影響は認められなかった。Tmaxは食後投与で6時間、空腹時投与後で4時間であった⁷⁾。

ヒト血清蛋白結合率は17～26%であった（in vitro）⁸⁾。

健康成人に¹⁴C-プラミペキソール塩酸塩水和物0.3mgを経口投与したとき、血漿中及び尿中には大部分が未変化体として存在する。また、投与後96時間までに87.6%が尿中に、1.6%が糞中に排泄された。プラミペキソール塩酸塩水和物は尿中排泄が主排泄経路と考えられた⁹⁾（外国人のデータ）。

プラミペキソール塩酸塩LA錠1.5mgMI「DSEP」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日　薬食審査発0229第10号）」に基づき、プラミペキソール塩酸塩LA錠0.375mgMI「DSEP」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた¹⁰⁾。

1. 17.1.1 日本人を含む国際共同第Ⅲ相試験

   早期パーキンソン病患者523例（日本人81例）を対象とした国際共同二重盲検比較試験において、プラミペキソール塩酸塩水和物徐放錠（LA錠）（0.375mg/日より漸増）、速放錠（IR錠）又はプラセボを33週間経口投与した時、LA錠はプラセボと比較しUPDRS（Unified Parkinson's Disease Rating Scale）PartⅡ（日常生活動作）及びPartⅢ（運動能力検査）合計スコアを有意に改善した。また、LA錠のスコアの改善はIR錠に比較し劣らないことが示された。また、日本人集団でも全体の成績と比較して一貫性がみられた。

   国際共同二重盲検比較試験成績（UPDRS PartⅡ+PartⅢ合計スコアのベースラインからの変化量）

   投与対象	投与群a）	症例数	ベースライン （SD）	33週後平均値 （SD）	変化量の調整平均b）	vs PLAC優越性	vs PPX-IR非劣性c） ［95%CI］
   早期 パーキンソン病患者 /レボドパ非併用	PPX-LA	213	30.0 （13.1）	20.4 （13.0）	-8.6	p=0.0001	［-1.7～2.2］
   	PPX-IR	207	28.9 （11.9）	19.4 （11.6）	-8.8	p＜0.0001	－
   	PLAC	103	29.0 （15.0）	24.6 （15.3）	-3.8	－	－

   日本人集団における試験成績（UPDRS PartⅡ+PartⅢ合計スコアのベースラインからの変化量）

   投与対象	投与群a）	症例数	ベースライン （SD）	33週後平均値 （SD）	変化量の調整平均b）
   早期 パーキンソン病患者 /レボドパ非併用	PPX-LA	35	28.5 （13.3）	15.8 （13.1）	-12.5
   	PPX-IR	32	29.1 （9.9）	18.8 （10.9）	-9.8
   	PLAC	14	21.3 （7.9）	16.1 （8.5）	-6.9
   a）投与群PPX-LA：プラミペキソール塩酸塩水和物徐放錠、PPX-IR：プラミペキソール塩酸塩水和物速放錠、PLAC：プラセボ b）調整平均、95%信頼区間、群間検定は投与群と実施国を因子、ベースライン値を共変量としたANCOVAにより算出した。 c）非劣性マージンは3.0とし、95%信頼区間の上限が3.0を含まないとき非劣性とした。

   LA錠での副作用発現割合は63.2%（141/223例）で、主な副作用は傾眠34.1%（76/223例）、悪心18.8%（42/223例）、浮動性めまい8.1%（18/223例）、便秘6.7%（15/223例）、口内乾燥5.4%（12/223例）であった^11),12)。

2. 17.1.2 海外国際共同第Ⅲ相試験

   進行期パーキンソン病患者507例を対象とした国際共同二重盲検比較試験において、LA錠（0.375mg/日より漸増）、IR錠又はプラセボを33週間経口投与した時、LA錠はプラセボと比較しUPDRS PartⅡ+PartⅢ合計スコアを有意に改善した。また、LA錠のスコアの改善はIR錠と同様であった。

   国際共同二重盲検比較試験成績（UPDRS PartⅡ+PartⅢ合計スコアのベースラインからの変化量）

   投与対象	投与群a）	症例数	ベースライン （SD）	18週後平均値 （SD）	変化量の調整平均b）	vs PLAC優越性
   進行期 パーキンソン病患者 /レボドパ併用	PPX-LA	161	41.7 （17.7）	29.5 （17.3）	-11.0	p=0.0001
   	PPX-IR	172	40.8 （17.4）	27.2 （16.4）	-12.8	p＜0.0001
   	PLAC	174	40.0 （18.1）	33.2 （17.4）	-6.1	－
   a）投与群PPX-LA：プラミペキソール塩酸塩水和物徐放錠、PPX-IR：プラミペキソール塩酸塩水和物速放錠、PLAC：プラセボ b）調整平均、群間検定は投与群と実施国を因子、ベースライン値を共変量としたANCOVAにより算出した。

   LA錠での副作用発現割合は37.8%（62/164例）で、主な副作用はジスキネジア13.4%（22/164例）、傾眠9.1%（15/164例）、悪心8.5%（14/164例）、幻覚4.9%（8/164例）であった¹³⁾。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

   レボドパ併用パーキンソン病患者112例を対象とした二重盲検比較試験において、LA錠（0.375mg/日より漸増）、又はIR錠を64週間経口投与した時、LA錠はIR錠と同様にUPDRS PartⅡ+PartⅢ合計スコアを改善した。

   国内二重盲検比較試験成績（UPDRS PartⅡ+PartⅢ合計スコアのベースラインからの変化量）

   投与対象	投与群a）	症例数	ベースライン （SD）	12週後平均値 （SD）	変化量の調整平均b）
   レボドパ併用 パーキンソン病患者	PPX-LA	56	33.6 （12.5）	19.7 （13.0）	-13.6
   	PPX-IR	56	31.5 （13.0）	18.5 （13.2）	-13.3
   a）投与群PPX-LA：プラミペキソール塩酸塩水和物徐放錠、PPX-IR：プラミペキソール塩酸塩水和物速放錠 b）調整平均は投与群を因子、ベースライン値を共変量としたANCOVAにより算出した。

   また、本試験の用量調整期（13週から16週）において、次表に示す1日用量レベルでLA錠又はIR錠からLA錠への切り替え成功例（UPDRS PartⅡ+PartⅢ合計スコアがベースラインから15%超悪化せず、副作用による中止なし）は、IR錠からLA錠では83.0%（44/53例）、LA錠からLA錠では78.4%（40/51例）であった。

   	二重盲検期 （切り替え前）		非盲検期 （切り替え後）
   1日用量レベル	PPX-IR	PPX-LA	PPX-LA
   1	0.25mg	0.375mg	0.375mg
   2	0.5mg	0.375mg	0.375mg
   3	1.0mg	0.75mg	0.75mg
   4	1.5mg	1.5mg	1.5mg
   5	2.0mg	2.25mg	2.25mg
   6	2.5mg	3.0mg	3.0mg
   7	3.0mg	3.75mg	3.0mg
   8	3.5mg	4.5mg	3.75mg
   9	4.5mg	4.5mg	4.5mg

   LA錠での副作用発現割合は60.7%（34/56例）で、主な副作用は傾眠23.2%（13/56例）、幻視10.7%（6/56例）、ジスキネジア10.7%（6/56例）、悪心10.7%（6/56例）であった⁴⁾。

1. 18.1.1 ドパミンD2受容体に対する親和性（in vitro）

   プラミペキソール塩酸塩はドパミンD2受容体ファミリー（D₂、D₃、D₄）に対し強い親和性を示した¹⁴⁾。D₁及びD₅受容体に対する親和性は示さなかった¹⁵⁾。

2. 18.1.2 ドパミンD2受容体刺激作用

   MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine）誘発ヘミパーキンソン病モデル動物において、線条体シナプス後膜ドパミンD2受容体刺激作用により障害側とは反対側への回転行動を誘発した（アカゲザル）¹⁶⁾。また、ハロペリドール誘発カタレプシー症状の改善作用を示した（ラット）¹⁷⁾。

1. 18.2.1 MPTP誘発症状改善作用

   MPTP誘発パーキンソン病様症状をブロモクリプチンメシル酸塩より低用量で改善した（アカゲザル）¹⁸⁾。

2. 18.2.2 無動・固縮に対する改善作用

   レセルピン誘発無動・固縮症状の改善作用を示した。これらの改善作用はレボドパとの併用により増強することが認められた（マウス）¹⁸⁾。