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1. 9.1.1 虚血性心疾患の可能性のある患者

   例えば、以下のような患者では不整脈、狭心症、心筋梗塞を含む重篤な虚血性心疾患様症状があらわれるおそれがある。

   • 虚血性心疾患を疑わせる重篤な不整脈のある患者
   • 閉経後の女性
   • 40歳以上の男性
   • 冠動脈疾患の危険因子を有する患者
2. 9.1.2 ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群（WPW症候群）又は他の心臓副伝導路と関連した不整脈のある患者

   WPW症候群の典型的症状である重篤な発作性頻脈が発現したとの報告がある。

3. 9.1.3 脳血管障害の可能性のある患者

   脳血管障害があらわれるおそれがある。

4. 9.1.4 てんかんあるいは痙攣を起こしやすい器質的脳疾患のある患者

   てんかん様発作がおこるおそれがある。

5. 9.1.5 コントロールされている高血圧症患者

   一過性の血圧上昇や末梢血管抵抗の上昇を引き起こすことがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害を有する患者

   投与しないこと。本剤は主に肝臓で代謝されるので、重度の肝機能障害患者では血中濃度が上昇するおそれがある。,

2. 9.3.2 肝機能障害を有する患者

   本剤は主に肝臓で代謝されるので、血中濃度が上昇することがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

授乳しないことが望ましい。本剤は投与後24時間までにヒト母乳中に約0.02%の移行が認められている²⁾（外国人データ）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

血圧の上昇は、若年者よりも高齢者で大きいので慎重に投与すること。高齢者と若年者における収縮期血圧の最大上昇の差は10.19mmHg、拡張期血圧の最大上昇の差は2.59mmHgであった³⁾（外国人データ）。

1. 11.1.1 アナフィラキシーショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）
2. 11.1.2 虚血性心疾患様症状（頻度不明）

   不整脈、狭心症あるいは心筋梗塞を含む虚血性心疾患様症状があらわれることがある。本剤投与後、胸痛、胸部圧迫感等の一過性の症状（強度で咽喉頭部に及ぶ場合がある）があらわれることがある。このような症状が虚血性心疾患によると思われる場合には、以後の投与を中止し、虚血性心疾患の有無を調べるための適切な検査を行うこと。,

3. 11.1.3 てんかん様発作（頻度不明）

4. 11.1.4 頻脈（WPW症候群における）（頻度不明）

   WPW症候群の典型的症状である重篤な発作性頻脈の報告がある。

5. 11.1.5 薬剤の使用過多による頭痛（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人にエレトリプタン20mg、40mg、80mg^注1)及び120mg^注1)（各6例）を単回経口投与した時の最高血漿中濃度（Cmax）は、それぞれ38.9、69.7、134及び174ng/mL、最高血漿中濃度到達時間（Tmax）は、それぞれ1.0、1.2、2.4及び3.1時間、血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）は、それぞれ146、416、916及び1,398ng・hr/mL、消失半減期（t_1/2）は、それぞれ3.2、3.9、4.1及び5.5時間であった⁴⁾。
   また、健康成人にエレトリプタン6mg^注1)（24例）を単回静脈内投与した時の全身クリアランスは33.4L/hr、定常状態における分布容積は119Lであった。静脈内投与時のAUCを基準にして求めたエレトリプタン80mg^注1)（24例）単回経口投与時の絶対生物学的利用率は36.4%であった⁵⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人6例にエレトリプタン1回40mgを1日3回^注1)（投与間隔は1回目投与2時間後及び12時間後）7日間反復経口投与した時のAUC_0-24hrは、1日目1,375ng・hr/mLから7日目1,894ng・hr/mLと38%増大し、各投与後のCmaxは1日目にそれぞれ96、130及び92ng/mLから、7日目にはそれぞれ178、157及び119ng/mLとそれぞれ85、21及び29%上昇した。7日目のt_1/2は6.6時間であった。最小血漿中濃度（Cmin）の推移から、投与2日目には定常状態に達していると考えられた⁶⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   エレトリプタン錠20mg「DSEP」とレルパックス錠20mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エレトリプタンとして20mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

   

   薬物動態パラメータ

   	AUC0-24hr （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   エレトリプタン錠20mg「DSEP」	203.66±124.79	38.71±18.66	1.1±0.5	4.5±0.6
   レルパックス錠20mg	208.88±112.50	41.24±19.56	0.9±0.4	4.4±0.7
   （mean±SD, n=30）

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、血液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

健康成人16例にエレトリプタン80mg^注1)を食後又は空腹時に単回経口投与し、血漿中濃度に及ぼす食事の影響を検討した。エレトリプタンの最高血漿中濃度到達時間（Tmax）は空腹時1.6時間から食後2.6時間に延長した。食後投与によりCmax及びAUCは空腹時に比べてそれぞれ27%及び30%増大した⁸⁾。

健康成人6例にエレトリプタン40mgを1日3回^注1)7日間反復経口投与した時、血漿蛋白結合率は87%であった⁶⁾。

1. 16.4.1 本剤は、主にチトクロームP450 3A4により代謝されると考えられる⁹⁾。
2. 16.4.2 健康成人にエレトリプタン20mg、40mg、80mg^注1)及び120mg^注1)（各6例）を単回経口投与した時の腎クリアランスは、それぞれ80.2、66.4、64.3及び85.0mL/minであった⁴⁾。
3. 16.4.3 健康成人6例にエレトリプタン1回40mgを1日3回^注1)、あるいは1回80mg^注1)を1日2回7日間反復経口投与した時の腎クリアランスは、1日目（それぞれ90.8及び88.7mL/min）と比較して7日目（それぞれ79.1及び63.4mL/min）では減少傾向を示した⁶⁾。

健康成人3例に¹⁴C-エレトリプタン30mgを単回経口投与した時、尿中及び糞中に排泄された放射能は、投与量のそれぞれ44.5%及び45.0%であった。尿中に未変化体は投与量の6%、N-脱メチル体（活性代謝物）は2%認められた¹⁰⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 高齢者

   高齢者（65～93歳）16例及び若年者（18～36歳）16例にエレトリプタン80mg^注1)を単回経口投与した時のTmax、Cmax及びAUCに有意差は認められなかった。しかし、消失速度定数（kel）は、高齢者の方が若年者に比べ有意に小さく、また、高齢者のt_1/2（5.7時間）は若年者（4.4時間）と比較して延長した³⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 腎機能障害患者

   健康成人6例及び腎機能障害患者16例にエレトリプタン80mg^注1)を単回経口投与した時のCmax及びAUCに有意差は認められなかったが、重度腎機能障害患者のTmax（5.6時間）は健康成人（2.6時間）と比較して有意に延長した¹¹⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 肝機能障害患者

   健康成人10例及び軽度又は中等度の肝機能障害患者10例にエレトリプタン80mg^注1)を単回経口投与した時の肝機能障害患者のAUC（2,234ng・hr/mL）は、健康成人（1,661ng・hr/mL）と比較して有意に増大（35%）した。Cmaxは、有意ではないもののわずかに上昇した¹²⁾（外国人データ）。,,

1. 16.7.1 健康成人18例にエリスロマイシン500mg又はプラセボを反復経口投与し、投与7日目にエレトリプタン80mg^注1)を単回経口投与した時、エリスロマイシン併用群ではプラセボ併用群と比較してエレトリプタンのCmaxは約2倍、AUCが約4倍に増大し、t_1/2は4.6時間から7.1時間に延長した。同時に軽度の血圧上昇が認められた¹³⁾（外国人データ）。
2. 16.7.2 健康成人18例にベラパミル1、2日目は120mg、3日目以降は240mg又はプラセボを反復経口投与し、投与6日目にエレトリプタン80mg^注1)を単回経口投与した時、ベラパミル併用群ではプラセボ併用群と比較してエレトリプタンのCmaxは2.2倍、AUCが2.7倍に増大し、t_1/2は4.5時間から4.9時間となり、その差は小さかった。臨床的に問題となる血圧への影響は認められなかった¹⁴⁾（外国人データ）。
3. 16.7.3 健康成人18例にフルコナゾール（1日目は200mg、2日目以降は100mg）又はプラセボを反復経口投与し、投与6日目にエレトリプタン80mg^注1)を単回経口投与した時、フルコナゾール併用群ではプラセボ併用群と比較してエレトリプタンのCmaxは1.36倍、AUCが2.0倍に増大し、t_1/2は4.68時間から6.44時間に延長した。臨床的に問題となる血圧への影響は認められなかった¹⁵⁾。
4. 16.7.4 健康成人18例にケトコナゾール（本邦未承認）400mg又はプラセボを反復経口投与し、投与3日目にエレトリプタン80mg^注1)を単回経口投与した時、ケトコナゾール併用群ではプラセボ併用群と比較してエレトリプタンのCmaxは約2.7倍、AUCが約5.9倍に増大し、t_1/2は4.8時間から8.3時間に延長した。同時に軽度の血圧上昇が認められた¹⁶⁾（外国人データ）。
5. 16.7.5 健康成人12例にプロプラノロール80mg又はプラセボを反復経口投与し、投与7日目にエレトリプタン80mg^注1)を単回経口投与した時、プロプラノロール併用群ではプラセボ併用群と比較してエレトリプタンのCmaxは1.1倍、AUCが1.3倍に増大し、t_1/2は4.9時間から5.2時間となり、その差は小さかった。臨床的に問題となる血圧への影響は認められなかった¹⁷⁾（外国人データ）。
   注1) 本剤の日本での承認用量は1回20mg又は40mgであり、1日の総投与量は40mg以内である。

有効性を評価するために、国内用量反応試験及び外国第Ⅱ/Ⅲ相試験（7試験）を実施した。
これらの試験は、プラセボ対照、二重盲検比較試験にて実施され、エレトリプタンのいずれの用量も服用2時間後の頭痛の改善率（頭痛の程度が「重度」又は「中等度」から、「軽度」又は「なし」に軽減した症例の割合）はプラセボと比較して統計的に有意に高かった（p＜0.05）。
また、エルゴタミン酒石酸塩2mg・無水カフェイン200mgを対照とした試験では、エレトリプタンのいずれの用量も服用2時間後の頭痛の改善率はエルゴタミン酒石酸塩・無水カフェインと比較して統計的に有意に高かった（p＜0.0001）^18),19)。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験（治験No.160-901）

   1回の片頭痛発作に対するエレトリプタンの3用量（20mg、40mg及び80mg^注2)）の有効性と安全性を、プラセボを対照として検討した。服用2時間後の頭痛の改善率は、エレトリプタン20mg及び40mgでそれぞれ64%（51/80）及び67%（51/76）、プラセボで51%（40/79）であり、統計的に有意な用量反応が認められた。
   副作用発現率は、20mgで16.3%、40mgで32.5%であり、主な副作用は、無力症、倦怠（感）、嘔気、嘔吐及び傾眠であった^20),21)。

2. 17.1.2 外国第Ⅱ相試験（治験No.160-314）

   1回の片頭痛発作に対するエレトリプタン3用量（20mg、40mg及び80mg^注2)）の有効性と安全性を、プラセボ及びスマトリプタン100mgを対照として検討した。服用2時間後の頭痛の改善率は、エレトリプタン20mg及び40mgでそれぞれ54%（70/129）及び65%（76/117）、プラセボで24%（30/126）であり、統計的に有意な用量反応が認められた。
   副作用発現率は、20mgで26.4%、40mgで24.3%であり、主な副作用は、無力症、嘔気、めまい、異常感覚及び傾眠であった^22),23)。

3. 17.1.3 外国第Ⅲ相試験（治験No.160-305）

   3回の片頭痛発作に対するエレトリプタン2用量（40mg及び80mg^注2)）の有効性と安全性を、プラセボを対照として検討した。1回目発作に対する初回服用2時間後の頭痛の改善率は、エレトリプタン40mgで62%（265/430）であり、プラセボの19%（44/232）と比較して統計的に有意に高かった。
   1回目発作において初回服用としてエレトリプタン40mgを服用した患者のうち、初回服用のみ行った患者、初回服用と追加服用（エレトリプタン40mg）^注2)を行った患者の副作用発現率は、それぞれ33.8%、39.8%であった。服用回数及び発作回数に関わらず認められた主な副作用は、無力症、嘔気、めまい及び傾眠であった^24),25)。

4. 17.1.4 外国第Ⅲ相試験（治験No.160-307）

   1回の片頭痛発作に対するエレトリプタン2用量（40mg及び80mg^注2)）の有効性と安全性を、エルゴタミン酒石酸塩2mg・無水カフェイン200mg及びプラセボを対照として検討した。初回服用2時間後の頭痛の改善率は、エレトリプタン40mgで54%（111/206）であり、エルゴタミン酒石酸塩2mg・無水カフェイン200mg及びプラセボの33%（65/197）及び21%（21/102）と比較して統計的に有意に高かった。
   初回服用としてエレトリプタン40mgを服用した患者のうち、初回服用のみ行った患者、初回服用と追加服用（エレトリプタン40mg）^注2)を行った患者の副作用発現率は、それぞれ35.4%、28.6%であった。服用回数に関わらず認められた主な副作用は、無力症、嘔気及びめまいであった^19),26)。

5. 17.1.5 外国第Ⅲ相試験（治験No.160-318）

   3回の片頭痛発作に対するエレトリプタン2用量（40mg及び80mg^注2)）の有効性と安全性を、スマトリプタン2用量（50mg及び100mg）及びプラセボを対照として検討した。1回目発作に対する初回服用2時間後の頭痛の改善率は、エレトリプタン40mgで64%（108/169）であり、プラセボの31%（25/80）と比較して統計的に有意に高かった。
   1回目発作において初回服用としてエレトリプタン40mgを服用した患者のうち、初回服用のみ行った患者、初回服用と追加服用（エレトリプタン40mg）^注2)を行った患者の副作用発現率は、それぞれ37.7%、22.2%であった。服用回数及び発作回数に関わらず認められた主な副作用は、無力症、嘔気、めまい及び傾眠であった^27),28)。

6. 17.1.6 外国第Ⅲ相試験（治験No.160-102）

   3回の片頭痛発作に対するエレトリプタン3用量（20mg、40mg及び80mg^注2)）の有効性と安全性を、プラセボを対照として検討した。1回目発作に対する初回服用2時間後の頭痛の改善率は、エレトリプタン20mg及び40mgでそれぞれ47%（129/273）及び62%（174/281）、プラセボで22%（60/276）であり、統計的に有意な用量反応が認められた。
   1回目発作において初回服用としてエレトリプタン20mgを服用した患者のうち、初回服用のみ行った患者、初回服用と追加服用（エレトリプタン20mg）を行った患者の副作用発現率は、それぞれ20.4%、24.6%であった。同様に、エレトリプタン40mg^注2)では、それぞれ37.1%、24.3%であった。服用回数及び発作回数に関わらず認められた主な副作用は、無力症、嘔気、めまい及び傾眠であった^29),30)。

7. 17.1.7 外国第Ⅲ相試験（治験No.160-103）

   2回の片頭痛発作に対するエレトリプタン40mgから80mg^注2)への漸増投与による有効性と安全性を、プラセボを対照として検討した。1回目発作に対する初回服用2時間後の頭痛の改善率はエレトリプタン40mgで58%（283/492）であり、プラセボの30%（36/122）と比較して高かった。
   1回目発作において初回服用としてエレトリプタン40mgを服用した患者のうち、初回服用のみ行った患者、初回服用と追加服用（エレトリプタン40mg）^注2)を行った患者の副作用発現率は、それぞれ35.3%、23.5%であった。服用回数及び発作回数に関わらず認められた主な副作用は、口内乾燥、嘔気、めまい及び傾眠であった³¹⁾。

8. 17.1.8 外国第Ⅲ相試験（治験No.160-104）

   3回の片頭痛発作に対するエレトリプタン2用量（40mg及び80mg^注2)）の有効性と安全性を、スマトリプタン2用量（25mg及び50mg）及びプラセボを対照として検討した。1回目発作に対する初回服用2時間後の頭痛の改善率は、エレトリプタン40mgで62%（109/175）であり、プラセボの40%（34/86）に比較して統計的に有意に高かった。
   1回目発作において初回服用としてエレトリプタン40mgを服用した患者のうち、初回服用のみ行った患者、初回服用と追加服用（エレトリプタン40mg）^注2)を行った患者の副作用発現率は、それぞれ26.6%、22.2%であった。服用回数及び発作回数に関わらず認められた主な副作用は、嘔気、めまい及び傾眠であった³²⁾。

   注2) 本剤の日本での承認用量は1回20mg又は40mgであり、1日の総投与量は40mg以内である。

   服用2時間後における頭痛の改善率（%）（ITT）¹⁸⁾

   実施国	開発相 （治験No.）	頭痛の改善率（%）
   		エレトリプタン		プラセボ	エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン
   		20mg	40mg
   国内	第Ⅱ相20),21) （160-901）	64%注3) （51/80）	67%注3) （51/76）	51% （40/79）
   外国	第Ⅱ相22),23) （160-314）	54%注3) （70/129）	65%注3) （76/117）	24% （30/126）
   	第Ⅲ相24),25) （160-305）		62%注3) （265/430）	19% （44/232）
   	第Ⅲ相19),26) （160-307）		54%注3)、注4) （111/206）	21% （21/102）	33% （65/197）
   	第Ⅲ相27),28) （160-318）		64%注3) （108/169）	31% （25/80）
   	第Ⅲ相29),30) （160-102）	47%注3) （129/273）	62%注3) （174/281）	22% （60/276）
   	第Ⅲ相31) （160-103）		58%注3) （283/492）	30% （36/122）
   	第Ⅲ相32) （160-104）		62%注3) （109/175）	40% （34/86）
   	計	50%注3) （199/402）	60%注3) （1126/1870）	24% （250/1024）
   注3) p＜0.05：プラセボとの比較 注4) p＜0.0001：エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェインとの比較

1. 18.1.1 頭蓋内血管に対する収縮作用

   エレトリプタンは、ヒトから摘出した中硬膜動脈を濃度依存的に収縮させた。この作用は、冠動脈に対する収縮作用と比較して約80倍選択的であった^33),34)。また、脳動脈収縮の指標として測定した麻酔イヌの頸動脈血流量を、冠動脈血流量、大腿動脈血流量及び全身血圧に影響を及ぼさない用量で減少させた（ED₅₀値12μg/kg、静脈内投与）^33),35)。

2. 18.1.2 硬膜での血管透過性の亢進に対する抑制作用

   エレトリプタンは、100μg/kg（静脈内投与）以上の用量で、麻酔ラットの三叉神経節を電気刺激したときに硬膜に惹起される血漿蛋白の漏出を抑制した^33),35)。

エレトリプタンは、ヒト5-HT_1B及び5-HT_1D受容体に対して選択的な親和性を示し、いずれの受容体に対しても作動薬として作用した^33),36)。