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1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者

   重度の腎機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で本剤が乳汁中に移行することが報告されている。また、動物実験（ラットにおける出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験）の12mg/kg/日（60mg/日でのヒトの血漿中曝露量の11.1倍）以上で出生児の腎臓にキサンチンと推定される結晶沈着あるいは結石、48mg/kg/日（60mg/日でのヒトの血漿中曝露量の39.3倍）で離乳率の低下、体重低値などの発育抑制、甲状腺の大型化及び甲状腺重量増加の傾向が認められている¹⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察し、十分に注意しながら本剤を投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

2. 11.1.2 過敏症（頻度不明）

   全身性皮疹、発疹などの過敏症があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

海外で実施された心血管疾患を有する痛風患者を対象とした二重盲検非劣性試験において、主要評価項目（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、不安定狭心症に対する緊急血行再建術の複合エンドポイント）についてはアロプリノール群に対しフェブキソスタット群で非劣性が示されたものの、副次評価項目のうち心血管死の発現割合はフェブキソスタット群及びアロプリノール群でそれぞれ4.3%（134/3,098例）、3.2%（100/3,092例）でありフェブキソスタット群で高かった（ハザード比［95%信頼区間］：1.34［1.03, 1.73］）。心血管死の中では両群ともに心突然死が最も多かった（フェブキソスタット群2.7%（83/3,098例）、アロプリノール群1.8%（56/3,092例））。また、全死亡の発現割合についても、フェブキソスタット群及びアロプリノール群でそれぞれ7.8%（243/3,098例）、6.4%（199/3,092例）でありフェブキソスタット群で高かった（ハザード比［95%信頼区間］：1.22［1.01, 1.47］）。

げっ歯類を用いた104週間投与によるがん原性試験において、最高用量群（ラット24mg/kg/日［60mg/日でのヒトの血漿中曝露量の約25（雄）及び26（雌）倍］、マウス18.75mg/kg/日［60mg/日でのヒトの血漿中曝露量の約4（雄）及び12（雌）倍］）の膀胱にキサンチンと推定される結晶沈着・結石が認められ、マウスの18.75mg/kg/日（雌）及びラットの24mg/kg/日（雄）に膀胱腫瘍（移行上皮乳頭腫及び移行上皮癌）の発生頻度の増加が認められた。マウスでは膀胱にキサンチン結晶・結石が生成しない条件下で、膀胱移行上皮の過形成は認められなかった。げっ歯類では、結晶・結石などによる機械的刺激が長時間持続することにより、膀胱粘膜の腫瘍性変化が誘発されるとの報告がある。また、臨床試験において、キサンチン結晶・結石を疑わせる尿沈渣所見はなかった³⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性30例に、フェブキソスタットとして10、20、40及び80mg^注1)を絶食下で単回経口投与したとき、血漿中フェブキソスタットの濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである^4),5)。

   

   用量	薬物動態パラメータ
   	AUCinf（ng・hr/mL）	Cmax（ng/mL）	t1/2（hr）	Tmax（hr）
   10mg（n=8）	1537.0±430.9	496.2±166.0	6.2±0.9	1.4±1.1
   20mg（n=8）	3296.2±751.9	1088.3±178.9	6.2±1.1	1.3±0.5
   40mg（n=8）	7085.2±1341.2	2270.3±866.7	7.3±1.8	1.2±0.8
   80mg（n=6）	13300.5±3032.3	3765.3±1008.3	6.9±1.8	1.9±1.0
   （mean±SD）

2. 16.1.2 反復投与
   • 〈効能共通〉

     健康成人男性6例に、フェブキソスタットとして40mgを朝食後に1日1回7日間反復経口投与したとき、血漿中フェブキソスタット濃度は投与開始後3日で定常状態に達し、反復投与による蓄積性は認められなかった⁶⁾。

     用量	観察日	Cmax（ng/mL）	Tmax（hr）	AUC0,24hr（ng・hr/mL）	t1/2（hr）
     40mg/日（n=6）	1日目	1019.1±343.2	1.8±0.8	3658.5±625.6	6.3±1.6
     	7日目	1299.8±312.6	1.5±0.3	4442.1±729.5	8.8±2.2
     （mean±SD）

   • 〈痛風、高尿酸血症〉

     高尿酸血症患者10例にフェブキソスタット10mg/日で2週間、20mg/日を4週間1日1回朝食後に投与したとき、投与開始後6週における薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁷⁾。

     投与群	Cmax（ng/mL）	Tmax（hr）	AUC0,24hr（ng・hr/mL）	t1/2（hr）
     20mg（n=10）	541.8±227.8	2.2±1.6	2092.3±463.2	8.2±2.4
     （mean±SD）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人16例に、フェブキソスタット40mgを食後に単回経口投与したとき、空腹時投与に比べて、C_max及びAUC_infはそれぞれ28及び18%低下した⁴⁾。

   投与群	Cmax（ng/mL）	Tmax（hr）	AUCinf（ng・hr/mL）	t1/2（hr）
   絶食下投与（n=16）	2049.1±782.3	1.2±0.8	6538.3±1263.0	6.8±1.7
   食後投与（n=16）	1456.0±514.8	1.8±1.0	5321.6±910.4	6.3±1.5
   （mean±SD）

1. 16.3.1 蛋白結合率

   フェブキソスタット（0.4～10μg/mL添加時）のヒト血漿蛋白結合率は97.8～99.0%であり、主な結合蛋白はアルブミンであった（in vitro試験）⁸⁾。

フェブキソスタットの主な代謝経路はグルクロン酸抱合反応であった。また、その他に複数の酸化代謝物、それらの硫酸抱合体及びグルクロン酸抱合体に代謝された⁹⁾。フェブキソスタットのCYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、及びCYP3A4/5に対する阻害は認められなかった。一方、フェブキソスタットのCYP2C8及びCYP2D6に対するKi値はそれぞれ20及び40μmol/Lであった（ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験）^8),10)。
フェブキソスタットはCYP1A1/2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4/5を誘導しなかった（ヒト初代肝細胞を用いたin vitro試験）¹⁰⁾。

1. 16.5.1 健康成人男性24例にフェブキソスタットとして10、20、40mgを絶食下単回経口投与したとき、投与後24及び96時間までの投与量に対するフェブキソスタットの尿中排泄率はそれぞれ2.1～3.8%及び2.2～3.9%であった。また、投与後24及び96時間までの投与量に対するフェブキソスタットのグルクロン酸抱合体の尿中排泄率はそれぞれ46.7～49.7%及び49.0～51.6%であった⁴⁾。
2. 16.5.2 健康成人男性6例に¹⁴C-フェブキソスタットとして80mg^注1)を含有する液剤を、絶食下単回経口投与したとき、投与後4時間までの血漿中総放射能に対するフェブキソスタット及びそのグルクロン酸抱合体の割合はそれぞれ83.8～95.8%及び2.3～6.8%であった。投与後48時間までのフェブキソスタットの尿中排泄率（投与量に対する割合、以下同様）は1.1～3.5%、投与後120時間までの糞中排泄率は7.8～15.8%であった。また、代謝物を含めた総放射能の投与後216時間までの尿及び糞中排泄率はそれぞれ49.1及び44.9%であった（外国人のデータ）⁹⁾。

1. 16.6.1 腎機能低下患者

   軽度（5例）及び中等度（7例）の腎機能低下患者にフェブキソスタット20mgを1日1回朝食後に7日間反復経口投与したとき、投与後7日における軽度腎機能低下群のフェブキソスタットのC_maxは腎機能正常群（9例）と変わらなかったが、AUC_0,24hrは腎機能正常群に比較して53%増加した。中等度腎機能低下群のC_max及びAUC_0,24hrは腎機能正常群に比較して、それぞれ26及び68%増加した¹¹⁾。
   軽度（6例）、中等度（7例）及び重度（7例）の腎機能低下患者にフェブキソスタット80mg^注1)を1日1回朝食前に7日間反復経口投与したとき、投与後7日におけるフェブキソスタットのC_max及びAUC_0,24hrは、腎機能正常群（11例）に比較して軽度、中等度、重度腎機能低下群でそれぞれ41及び48%、2及び48%、4及び76%上昇した（外国人のデータ）¹²⁾。

2. 16.6.2 肝機能低下患者

   軽度（8例）及び中等度（8例）の肝機能低下患者（Child-Pugh A、B）にフェブキソスタット80mg^注1)を1日1回朝食前に7日間反復経口投与したとき、軽度肝機能低下群の投与後7日におけるフェブキソスタットのC_max及びAUC_0,24hrは、肝機能正常群（11例）と比較してそれぞれ24及び30%上昇した。また、中等度肝機能低下群のC_max及びAUC_0,24hrはそれぞれ53及び55%上昇した（外国人のデータ）¹³⁾。

3. 16.6.3 高齢者

   高齢者（65歳以上、24例）と若年者（18～40歳、24例）にフェブキソスタット80mg^注1)を1日1回朝食前に7日間反復経口投与したとき、投与後7日における高齢者のC_max及びAUC_0,24hrは若年者に対してそれぞれ1%低下及び12%上昇した（外国人のデータ）¹⁴⁾。

4. 16.6.4 女性

   フェブキソスタット80mg^注1)を1日1回朝食前に7日間反復経口投与したとき、投与後7日における女性被験者群（24例）のC_max及びAUC_0,24hrは男性被験者群（24例）に比較してそれぞれ24及び12%高かった（外国人のデータ）¹⁴⁾。

1. 16.7.1 制酸剤

   健康成人24例に制酸剤（5mL中に水酸化マグネシウム200mg及び水酸化アルミニウム225mgを含有する配合剤）を単回経口投与後にフェブキソスタット80mg^注1)を単回経口投与したとき、フェブキソスタットのC_max及びAUC_infはそれぞれ32及び15%低下した（外国人のデータ）^15),16)。

2. 16.7.2 コルヒチン

   健康成人22例にフェブキソスタット40mgを1日1回7日間反復経口投与し、更に4～7日目にコルヒチンを1.2mg/日で1日2回反復経口投与したとき、フェブキソスタットのC_max及びAUC_0,24hrはそれぞれ12及び7%上昇した（外国人のデータ）¹⁷⁾。
   健康成人26例にフェブキソスタット120mg^注1)を1日1回及びコルヒチンを1.2mg/日で1日2回14日間反復経口投与したとき、コルヒチンの朝食前投与後もしくは夕食後投与後のC_maxはそれぞれ12%低下及び2%上昇した。また、AUC_0,24hrは3%低下した¹⁷⁾。

3. 16.7.3 インドメタシン

   健康成人26例にフェブキソスタット80mg^注1)を1日1回及びインドメタシン100mg/日で1日2回5日間反復経口投与したとき、フェブキソスタットのC_maxは7%低下し、AUC_0,24hrは2%上昇した。また、インドメタシンのC_max及びAUC_0,24hrの低下は2%以内であった（外国人のデータ）¹⁸⁾。

4. 16.7.4 ナプロキセン

   健康成人25例にフェブキソスタット80mg^注1)を1日1回及びナプロキセン1000mg/日を1日2回7日間反復経口投与したとき、ナプロキセンの併用により、フェブキソスタットのC_max及びAUC_0,24hrはそれぞれ28及び40%上昇した。一方、フェブキソスタットの併用によるナプロキセンのC_maxの上昇及びAUC_0,24hrの低下は1%以内であった（外国人のデータ）¹⁸⁾。

5. 16.7.5 デシプラミン

   健康成人18例にフェブキソスタット120mg^注1)を1日1回9日間反復経口投与し、投与開始後6日にデシプラミン（国内未承認）25mgを単回経口投与したとき、デシプラミンのC_max及びAUC_infはそれぞれ16及び22%上昇した（外国人のデータ）¹⁹⁾。

6. 16.7.6 ワルファリンナトリウム

   健康成人13例にフェブキソスタット120mg^注1)とワルファリンナトリウム（国内未承認）（用量はINRを基準に設定）を1日1回14日間反復経口投与したとき、R-及びS-ワルファリンのC_max及びAUC_0,24hrの上昇は5%以内であった。また、ワルファリンの薬力学の変化（INR_maxの上昇、INR_mean,24hrの低下及び第Ⅶ因子活性平均値の上昇）は7%以内であった（外国人のデータ）²⁰⁾。
   健康成人27例にフェブキソスタット80mg^注1)とワルファリンナトリウム（国内未承認）（用量はINRを基準に設定）を1日1回14日間反復経口投与したとき、R-ワルファリンのC_max及びAUC_0,24hrの低下は2%以内であった。また、S-ワルファリンのC_maxの低下及びAUC_0,24hrの上昇は1%以内であった。また、ワルファリンの薬力学の変化（INR_maxとINR_mean,24hrの低下及び第Ⅶ因子活性平均値の上昇）は4%以内であった（外国人のデータ）²⁰⁾。

7. 16.7.7 ヒドロクロロチアジド

   健康成人33例にフェブキソスタット80mg^注1)とヒドロクロロチアジド50mgを単回経口投与したとき、フェブキソスタットのC_max及びAUC_infの上昇は4%以内であった（外国人のデータ）²¹⁾。

8. 16.7.8 テオフィリン

   健康成人23例にフェブキソスタット80mg^注1)を1日1回7日間反復経口投与し、投与開始後5日にテオフィリン400mgを単回経口投与したとき、テオフィリンのC_max及びAUC_infの上昇は5%以内であった（外国人のデータ）²²⁾。

9. 16.7.9 ロシグリタゾン

   健康成人36例にフェブキソスタット120mg^注1)を1日1回9日間反復経口投与し、投与開始後5日にロシグリタゾン（国内未承認）4mgを単回経口投与したとき、ロシグリタゾンのC_maxの低下及びAUC_infの上昇は6%以内であった²³⁾。

• 〈痛風、高尿酸血症〉
  1. 17.1.1 国内後期第Ⅱ相試験

     痛風を含む高尿酸血症患者202例を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検用量反応比較試験を行った。フェブキソスタット10mg/日から投与を開始し、各群の固定維持用量（20、40、60又は80mg^注4)/日）まで用量を段階的に増量した。増量のタイミングは投与開始後2、6及び10週とし、これ以降16週まで用量を維持した。
     なお、女性患者はプラセボ群1/38例、フェブキソスタット20mg/日群2/43例、フェブキソスタット40mg/日群0/41例、フェブキソスタット60mg/日群1/36例、フェブキソスタット80mg/日群1/41例であった。投与開始後16週時（各群の維持用量まで用量を段階的に増量した期間を含む）に、血清尿酸値が6.0mg/dL以下に到達した患者の割合（達成率）及び各投与期間での痛風関節炎の発現割合は、下表のとおりであった²⁴⁾。

     投与開始後16週の血清尿酸値6.0mg/dL以下達成率

     投与群	血清尿酸値6.0mg/dL以下達成率	プラセボ群との差	95%信頼区間（%）
     プラセボ（38例）	2.6%	－	－
     20mg/日（43例）	46.5%	43.9%	28.1～59.6
     40mg/日（41例）	82.9%	80.3%	67.7～92.9
     60mg/日（36例）	83.3%	80.7%	67.5～93.9
     80mg/日（41例）	87.8%	85.2%	73.9～96.4

     痛風関節炎の発現割合

     投与群	0～2週以下	2週超6週以下	6週超10週以下	10週超16週以下
     プラセボ（38例）	0.0%	5.3%	2.6%	2.7%
     20mg/日（43例）	0.6%（10mg/日）	2.5%（20mg/日）	4.9%（20mg/日）	2.4%（20mg/日）
     40mg/日（41例）			3.4%（40mg/日）	7.5%（40mg/日）
     60mg/日（36例）				8.8%（60mg/日）
     80mg/日（41例）				17.9%（80mg/日）
     （　）内は当該時期のフェブキソスタットの用量

     本試験におけるフェブキソスタットの安全性評価対象199例中、副作用（臨床検査値の異常を含む）の発現頻度は、プラセボ群18.4%（7/38例）、フェブキソスタット20mg/日群23.3%（10/43例）、フェブキソスタット40mg/日群29.3%（12/41例）、フェブキソスタット60mg/日群13.9%（5/36例）、フェブキソスタット80mg/日群29.3%（12/41例）であった。フェブキソスタット群における主な副作用は、フェブキソスタット20mg/日群で痛風関節炎4例（9.3%）、倦怠感2例（4.7%）、フェブキソスタット40mg/日群で痛風関節炎3例（7.3%）、TSH増加2例（4.9%）、フェブキソスタット60mg/日群で痛風関節炎3例（8.3%）、フェブキソスタット80mg/日群で痛風関節炎8例（19.5%）、関節痛2例（4.9%）、四肢不快感2例（4.9%）、ALT増加2例（4.9%）、CK増加2例（4.9%）であった。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     痛風を含む高尿酸血症患者244例を対象としたアロプリノール対照無作為化二重盲検比較試験を行った。フェブキソスタット10mg/日又はアロプリノール100mg/日を12日間投与し、その後、それぞれ40mg/日又は200mg/日に増量し44日間投与した。なお、女性患者はフェブキソスタット群3/122例、アロプリノール群3/121例であった。投与開始後8週の血清尿酸値変化率（主要評価項目）において、フェブキソスタット40mg/日群のアロプリノール200mg/日群に対する非劣性が示された（P＜0.001：非劣性マージンは5%）。また、投与開始後8週の血清尿酸値6.0mg/dL以下達成率（副次評価項目）は、フェブキソスタット40mg/日群82.0%、アロプリノール200mg/日群70.0%であった。各投与期間での痛風関節炎の発現割合は下表のとおりであった^25),26)。

     投与開始後8週の血清尿酸値変化率（%）

     投与群	血清尿酸初期値（mg/dL）	血清尿酸値変化率注2)（%）	変化率の群間差［95%信頼区間］（%）	共分散分析
     	平均（標準偏差）	平均（標準偏差）
     アロプリノール 200mg/日 （120例）	8.89（1.24）	-35.2（14.7）	-6.24［-9.65, -2.84］	P＜0.001注3)
     フェブキソスタット 40mg/日 （122例）	8.83（1.32）	-41.5（12.1）
     注2) 血清尿酸初期値（投与開始前の血清尿酸値）に対する投与開始後8週の血清尿酸値の変化率 注3) 非劣性検定におけるP値

     痛風関節炎の発現割合

     投与群	0～12日以下	12日超6週以下	6週超8週以下
     アロプリノール 200mg/日 （121例）	1.7%（100mg/日）	3.3%（200mg/日）	0.9%（200mg/日）
     フェブキソスタット 40mg/日 （122例）	1.6%（10mg/日）	5.7%（40mg/日）	3.3%（40mg/日）
     （　）内は当該時期のアロプリノール又はフェブキソスタットの用量

     本試験におけるフェブキソスタットの安全性評価対象243例中、副作用（臨床検査値の異常を含む）の発現頻度は、フェブキソスタット群8.2%（10/122例）、アロプリノール群11.6%（14/121例）であった。フェブキソスタット群における主な副作用は、痛風関節炎4例（3.3%）であった。

  3. 17.1.3 国内長期投与試験

     血清尿酸値9.0mg/dL以上の痛風を含む高尿酸血症患者171例を対象とした長期投与試験を実施した。フェブキソスタット10mg/日から投与を開始し、投与開始後3週目にフェブキソスタット20mg/日、投与開始後7週目にフェブキソスタット40mg/日に増量した。投与開始後10週目の血清尿酸値が6.0mg/dLを超えていた場合は投与開始後15週目よりフェブキソスタット60mg/日に増量し、血清尿酸値が6.0mg/dL以下の場合はフェブキソスタット40mg/日を維持した。なお、女性患者はフェブキソスタット40mg/日群5/131例、フェブキソスタット60mg/日群1/40例であった。投与開始後18週、26週、52週で血清尿酸値が6.0mg/dL以下に到達した患者の割合（達成率）は、フェブキソスタット40mg/日群では、それぞれ93.5、91.5、86.4%、また、フェブキソスタット60mg/日群では、それぞれ74.4、71.4、87.5%であった²⁷⁾。
     本試験におけるフェブキソスタットの安全性評価対象171例中、副作用（臨床検査値の異常を含む）の発現頻度は、フェブキソスタット40mg/日群37.4%（49/131例）、フェブキソスタット60mg/日群35.0%（14/40例）であった。フェブキソスタット群における主な副作用（臨床検査値の異常を含む）は、フェブキソスタット40mg/日群で痛風関節炎26例（19.8%）、関節痛7例（5.3%）、四肢痛4例（3.1%）、フェブキソスタット60mg/日群で痛風関節炎9例（22.5%）、関節痛3例（7.5%）、四肢痛3例（7.5%）、四肢不快感2例（5.0%）であった。

• 〈がん化学療法に伴う高尿酸血症〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

     化学療法施行予定の悪性腫瘍患者99例を対象にアロプリノール対照非盲検無作為化比較試験を行った。フェブキソスタット60mg/日又はアロプリノールは300mg/日［腎機能障害のある患者（30≦eGFR＜45mL/min/1.73m²）では200mg/日］を化学療法施行開始24時間前から6日間投与した。投与開始6日後までの血清尿酸値AUC（主要評価項目）は、アロプリノール群に対するフェブキソスタット群の非劣性が示された（非劣性マージンは150mg・hr/dL）。また、フェブキソスタット60mg/日の投与により血清尿酸値は投与開始6日後まで経時的に減少した^28),29)。
     本試験におけるフェブキソスタット60mg/日の安全性評価対象49例中1例（2.0%）に副作用が認められた。その副作用は、AST増加、ALT増加であった。

     投与開始6日後までの血清尿酸値AUC

     投与群	血清尿酸値AUC（mg・hr/dL）	群間差［95%信頼区間］
     	最小二乗平均値±標準誤差
     アロプリノール 200～300mg/日 （50例）	513.44±13.13	-33.61［-70.67, 3.45］
     フェブキソスタット 60mg/日 （49例）	479.82±13.26
     群間差：フェブキソスタット群-アロプリノール群

     

1. 18.1.1 フェブキソスタットは、尿酸生成を掌るキサンチンオキシダーゼの酸化型（Ki値：0.6nmol/L）、還元型（Ki値：3.1nmol/L）をいずれも阻害することにより、尿酸生成を抑制する（in vitro試験）³⁰⁾。
2. 18.1.2 フェブキソスタットは、他の主要なプリン・ピリミジン代謝酵素の活性に影響を及ぼさず、キサンチンオキシダーゼを選択的に阻害する（in vitro試験）³⁰⁾。

1. 18.2.1 血中尿酸低下作用

   ラット（正常、高尿酸血症モデル）でフェブキソスタットは経口投与により、血中尿酸値を低下させた³¹⁾。

2. 18.2.2 尿中尿酸低下作用

   ラットでフェブキソスタットは経口投与により、尿中尿酸値を低下させた³¹⁾。