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1. 9.1.1 心臓、循環器系機能障害のある患者
   • 〈バッグ〉（生理食塩液に関する注意）

     循環血液量を増すことから心臓に負担をかけ、症状が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 消化管通過障害の症状のある患者

   本剤投与後観察を十分に行うこと。本剤の投与により消化管運動の低下があらわれることがある。

• 〈バッグ〉（生理食塩液に関する注意）

  水分、塩化ナトリウムの過剰投与に陥りやすく、症状が悪化するおそれがある。

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠前及び妊娠初期投与（ラット、0.1～6.0mg/kg皮下）、胎児の器官形成期投与（ラット、0.3～9.0mg/kg静注、ウサギ、0.3～3.0mg/kg静注）、周産期及び授乳期投与（ラット、0.1～6.0mg/kg皮下）の各試験において、雌雄の生殖能、次世代児の発育・生殖能に影響はなく、催奇性もみられなかった。^1),2)

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。授乳中のラットに¹⁴C標識グラニセトロン塩酸塩3mg/kgを静脈内投与し、乳児に哺乳させた際の乳児の胃（乳汁を含む内容物）中の放射能を測定したところ、投与量の0.5%以下であった。³⁾

• 〈抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）〉
  1. 9.7.1 低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。
• *〈放射線照射に伴う消化器症状（悪心、嘔吐）、術後の消化器症状（悪心、嘔吐）〉
  1. 9.7.2 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

副作用の発現に注意し、慎重に投与すること。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（瘙痒感、発赤、胸部苦悶感、呼吸困難、血圧低下等）があらわれるとの報告がある。

• 〈バッグ〉
  1. 14.1.1 次の場合には使用しないこと。
     • 外袋が破損しているときや内側に液滴が認められるとき。
     • 内容液が着色又は混濁しているとき。
  2. 14.1.2 残液は使用しないこと。
  3. 14.1.3 容器の液目盛りはおよその目安として使用すること。

• 〈アンプル〉

  本剤を静注する場合は、緩徐に投与すること。

• 〈バッグ〉

  患者の体重による適正な用量を遵守すること。

1. 15.2.1 がん原性

   マウス及びラットに1、5、50mg/kgを2年間経口投与し対照群と比較した。マウスでは50mg/kg群の雄で肝細胞がん、50mg/kg群の雌で肝細胞腺腫の増加がみられた。また、ラットでは5mg/kg以上群の雄及び50mg/kg群の雌で肝細胞腫瘍の増加がみられた。しかし、1mg/kg群（臨床用量の25倍に相当する）では、マウス及びラットとも肝細胞腫瘍の増加は認められなかった。

1. 16.1.1 日本人における成績
   1. (1) 単回静脈内点滴投与⁴⁾

      健康成人男子6例にグラニセトロンとして40μg/kgを30分かけて静脈内点滴投与した。血漿中濃度は点滴終了時に最高値を示し、以後2相性に消失した。

      

      投与量 （μg/kg）	Cmax （ng/mL）	t1/2β （hr）	AUC （ng・hr/mL）	Vd （L/kg）
      40	19.48±6.05	3.14±1.20	63.06±36.54	3.30±1.22
      mean±SD

   2. (2) 単回静脈内投与⁵⁾

      健康成人男子11例にグラニセトロンとして40μg/kgを2分間かけて静脈内投与した。血漿中濃度は投与後5分で最高値に達し、以後2相性に消失した。

      

      投与量 （μg/kg）	Cmax （ng/mL）	t1/2 （hr）	AUC （ng・hr/mL）	Vd （L/kg）
      40	42.77±22.33	3.18±1.57	64.99±39.60	2.18±0.60
      mean±SD

2. 16.1.2 外国人における成績（参考）

   欧米人小児癌患者（2～16歳、36例）にグラニセトロンとして40μg/kgを30分かけて静脈内点滴投与した。血漿中濃度は点滴終了時に最高値を示し、以後速やかに消失した（各患者の採血時間が異なるため、血中濃度推移は個々の患者ごとに示し、薬物動態学的パラメータも中央値と最小－最大で示した）。

   

   投与量 （μg/kg）	Cmax （ng/mL）	t1/2 （hr）	AUC （ng・hr/mL）	Vd （L/kg）
   40	43.1 （14.3－276） n＝36	5.63 （0.9－21.1） n＝27	185 （43.7－781） n＝22	1.34 （0.541－2.71） n＝22
   中央値（最小－最大）

1. 16.4.1 代謝部位

   肝臓

2. 16.4.2 代謝経路

   本剤は水酸化及び脱メチル化の代謝を受け、主な代謝は芳香環7位の水酸化（代謝物D）であり、グラニセトロン40及び80μg/kg投与時の血漿中代謝物Dの最高濃度（Cmax）は未変化グラニセトロンのCmaxの1/6～1/8であった。
   ヒト肝ミクロゾームを用いて行なったin vitro試験の結果では、グラニセトロンの芳香環7位の水酸化及びN-脱メチル化の代謝にはP450（CYP3A）の関与が報告されている。

3. 16.4.3 尿中代謝物

   尿中代謝物排泄量は、いずれの投与量においても代謝物Dの遊離型及び抱合型が主であり、40μg/kg投与時でそれぞれ投与量の14.5%及び6.4％であった。代謝物A及びBも認められたが、いずれも投与量の4%以下であった。尿中代謝物の存在比は各投与量間で差は認められなかった。

   

4. 16.4.4 代謝物の活性の有無

   本剤の代謝物について、5-HT₃受容体に対する作用の有無をin vitro及びin vivoで検討したところ、代謝物D及びBは、本剤とほぼ同程度の5-HT₃受容体拮抗作用を示し、抗悪性腫瘍剤誘発嘔吐に対しても制吐作用を示したが、他の代謝物では認められなかった。これらの代謝物は、ヒト血中での濃度が低いことから、本剤の制吐作用にはほとんど影響しないと考えられた。

1. 16.5.1 排泄部位

   主な排泄経路は腎臓。

2. 16.5.2 排泄率
   1. (1) 単回静脈内点滴投与⁴⁾

      健康成人男子6例に、グラニセトロンとして40μg/kgを30分かけて静脈内点滴投与した際の尿中排泄を検討した。その結果、未変化体の平均排泄率は以下のとおりであった。

      時間（hr）	0～2	2～4	4～6	6～12	12～24	24～48
      排泄率	7.6%	2.1%	1.9%	2.1%	1.8%	1.0%

   2. (2) 単回静脈内投与⁵⁾

      健康成人男子11例にグラニセトロンとして40μg/kgを約2分間かけて静脈内投与した際の48時間後までの尿中未変化体排泄率は11.04%であった。

1. 17.1.1 抗悪性腫瘍剤誘発嘔吐の抑制
   1. (1) 成人の成績

      二重盲検比較試験⁶⁾及び一般臨床試験^7),8)の概要は次のとおりである。
      抗悪性腫瘍剤（主としてシスプラチン）投与により発現した悪心、嘔吐に対しグラニセトロンとして40μg/kgを点滴静注したところ、有効率（有効以上）は86.6%（71/82例）であった。また、抗悪性腫瘍剤（主としてシスプラチン）投与30分前にグラニセトロンとして40μg/kgを点滴静注した場合の有効率（有効以上）は83.3%（100/120例）であった。

   2. (2) 小児の成績

      一般臨床試験⁹⁾の概要は次のとおりである。
      抗悪性腫瘍剤（主としてシスプラチン）投与30分前にグラニセトロンとして40μg/kgを点滴静注したところ、著効率（嘔吐なし）は73.0%（119/163例）であり、また、有効率（嘔吐2回以内）は85.3%（139/163例）であった。副作用は、GOT上昇3件、GPT上昇2件、肝機能異常、ビリルビン値上昇、発疹及び便秘が各1件であった。

2. 17.1.2 放射線照射誘発嘔吐の抑制

   一般臨床試験¹⁰⁾の概要は次のとおりである。
   放射線全身照射30分前にグラニセトロンとして40μg/kgを点滴静注したところ、著効率（嘔吐なし）は54.4%（37/68例）であり、また、有効率（嘔吐2回以内）は77.9%（53/68例）であった。副作用は、血中ナトリウム低下、好酸球増多、リンパ球減少、単球減少、GOT上昇、GPT上昇及びビリルビン値上昇が各1件であった。

1. 18.1.1 各種受容体に対する親和性¹¹⁾

   ラット又はモルモット脳標本を用いて、各種受容体に対するグラニセトロン塩酸塩の親和性を検討したところ、本剤は5-HT₃受容体に対しては極めて高い親和性を示したが（Ki値=0.26nM）、5-HT₁（5-HT_1A、5-HT_1B/C、5-HT_1C）、5-HT₂、ドパミンD₂、アドレナリンα₁、α₂及びβ、ベンゾジアゼピン、ピクロトキシン並びにヒスタミンH₁、オピオイドμ、κ及びδの各受容体に対する親和性はほとんど認められなかった（5-HT_1C受容体以外の受容体：Ki値＞1000nM、5-HT_1C受容体：IC₅₀値＞10000nM）。

2. 18.1.2 5-HT誘発徐脈に対する作用¹²⁾

   5-HTによる5-HT₃受容体を介した一過性の徐脈（von Bezold-Jarisch reflex）に対する作用を麻酔ラットで検討したところ、グラニセトロン塩酸塩はこの反射を用量依存的に抑制した。

1. 18.2.1 シスプラチン誘発嘔吐の抑制

   フェレットにグラニセトロン塩酸塩を静注し、15分後にシスプラチン10mg/kgを静注したところ、グラニセトロン塩酸塩0.5mg/kg以上で嘔吐回数の有意な減少及び嘔吐潜伏時間の有意な延長が認められた。

2. 18.2.2 シスプラチン誘発嘔吐に対する制吐作用

   フェレットにシスプラチン10mg/kgを静注し、嘔吐を生じさせて、グラニセトロン塩酸塩0.5mg/kgを静注したところ、嘔吐は投与後60秒以内に抑制された。

3. 18.2.3 ドキソルビシンとシクロホスファミド併用による誘発嘔吐に対する作用

   フェレットにドキソルビシン6mg/kgとシクロホスファミド80mg/kgを静注する30分前及び30分後の2回、グラニセトロン塩酸塩0.5mg/kgを静注したところ、嘔吐回数の有意な減少及び嘔吐潜伏時間の有意な延長が認められた。

1. 18.3.1 放射線全身照射誘発嘔吐に対する作用

   フェレットにグラニセトロン塩酸塩を静注し、15分後に放射線全身照射を行ったところ、グラニセトロン塩酸塩0.05mg/kg以上で嘔吐回数の有意な減少及び嘔吐潜伏時間の有意な延長が認められた。