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1. 9.1.1 重度の肺機能低下を伴う嚢胞性線維症患者

   特に注意深く患者の状態を観察すること。重度の肺機能低下を伴う嚢胞性線維症患者を対象とした海外臨床試験において、本剤投与群ではプラセボ群と比較し呼吸困難の発現率が高い傾向が認められている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトにおける乳汁中への移行は不明であるが、動物実験（サルへの静脈内投与）で乳汁中へ移行することが報告されている。

5歳未満の幼児等を対象とした有効性を指標とした臨床試験は実施していない。また、低出生体重児、新生児、3カ月未満の乳児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

副作用の発現に注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 14.1.1 本剤の投与にあたっては、患者、保護者又はそれに代わり得る適切な者に対して以下の注意事項を十分に説明し、指導すること。
   1. (1) 吸入時
      • 本剤はジェット式ネブライザーを用いた吸入にのみ使用すること（本剤は酵素製剤であるため、超音波式ネブライザーでは、加熱により本剤の活性が失われるおそれがある。また、メッシュ式ネブライザーで本剤を吸入したときの臨床成績はない）。
      • 吸入時には新しいアンプル1本を使用し、残液は使用しないこと。
      • 希釈したり、他の薬剤又は溶液と混合したりしないこと。
   2. (2) 保管時
      • 本剤は2～8℃で保管すること。
      • 未使用のアンプルは、光を避けて保管すること。
      • 小児の手の届かないところに保管すること。

1. 15.1.1 本剤に対する抗体の産生が本剤の有効性及び安全性に与える影響は明確ではない。なお、海外臨床試験においては、本剤投与患者の5%未満に抗ドルナーゼ　アルファ抗体の産生が認められたが、いずれの患者も抗ドルナーゼ　アルファIgE抗体は検出されなかった。また、同試験においては抗ドルナーゼ　アルファ抗体が産生された患者においても肺機能検査値の改善が認められた。
2. 15.1.2 承認用法・用量とは異なる用法・用量で実施された（本剤1回10mgを1日2回、2週間連日投与後、2週間休薬を1サイクルとし、6サイクル実施された）海外臨床試験において、本剤の休薬により2週間以内に肺機能改善効果が消失することが示唆された。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性24例にプラセボあるいは本剤2.5mg、5mg又は7.5mg^注）をネブライザーを用いて単回吸入投与したときの血清中濃度のAUC_0-24hr及びC_maxは、以下のとおりであった。血清中濃度のAUC_0-24hr及びC_maxに吸入投与量間での有意な差は認められなかった¹⁾。

   単回吸入投与時の血清中濃度

   吸入量 （mg）	AUC0-24hr （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）
   プラセボ	62.01±12.54	3.4±0.9
   2.5	65.38±19.45	3.6±1.1
   5	96.07±35.87	5.3±1.7
   7.5	74.94±23.08	4.0±1.2
   （n＝6、mean±SD）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人、嚢胞性線維症患者等を対象に本剤最大20mg^注）（1回吸入投与量）を1日2回、最大6日間反復吸入投与したときの血清中濃度は12ng/mL以下であった²⁾（外国人データ）。また、嚢胞性線維症患者を対象に本剤1回2mg、6mg又は10mg^注）を1日3回、5日間吸入投与したときの最終投与前の喀痰中濃度（2mg群：174.4±64.3ng/mL、6mg群：435.5±119.8ng/mL、10mg群：1431.3±317.3ng/mL）は、ほぼ吸入量に依存した濃度を示した。これらの値は血清中濃度の100から400倍を示した³⁾（外国人データ）。
   注）承認された用法・用量は、「通常、ドルナーゼ　アルファ（遺伝子組換え）として2.5mgを1日1回ネブライザーを用いて吸入投与する。なお、患者の状態に応じて1回2.5mgを1日2回まで吸入投与することができる。」である。

1. 17.1.1 海外第Ⅲ相試験

   軽度から中等度の肺機能低下（努力肺活量（FVC）が予測値の40%以上）を伴う5歳以上の嚢胞性線維症患者968例（プラセボ群325例、本剤2.5mg1日1回群322例、本剤2.5mg1日2回群321例）を対象とした二重盲検比較試験において、投与後6カ月間の「非経口抗生物質の投与を必要としたすべての気道感染の発症率」及び「非経口抗生物質の投与を必要とした治験実施計画書で定義^注1）された気道感染の発症率」は、それぞれ以下のとおりであった⁴⁾（外国人データ）。

   非経口抗生物質の投与を必要としたすべての気道感染の発症率

   		プラセボ群 n＝325	1日1回群 n＝322	1日2回群 n＝321
   気道感染を1回以上発現した患者の全体の割合（発現例数/全例数）		43% （140/325）	34% （109/322）	33% （105/321）
   群間比較 （v.s.プラセボ）	ハザード比	－	0.73	0.71
   	95% 信頼区間	－	0.57－0.94	0.55－0.91
   	P値注2）	－	0.015	0.007
   気道感染を1回以上発現した患者の年齢別の割合（発現例数/全例数）	5～20歳	42% （85/201）	25% （50/199）	28% （51/184）
   	21歳以上	44% （55/124）	48% （59/123）	39% （54/137）

   非経口抗生物質の投与を必要とした治験実施計画書で定義^注1）された気道感染の発症率

   		プラセボ群 n＝325	1日1回群 n＝322	1日2回群 n＝321
   気道感染を1回以上発現した患者の全体の割合（発現例数/全例数）		27% （89/325）	22% （71/322）	19% （61/321）
   群間比較 （v.s.プラセボ）	ハザード比	－	0.78	0.66
   	95% 信頼区間	－	0.57－1.06	0.48－0.91
   	P値注2）	－	0.110	0.012
   気道感染を1回以上発現した患者の年齢別の割合（発現例数/全例数）	5～20歳	25% （51/201）	17% （34/199）	18% （33/184）
   	21歳以上	31% （38/124）	30% （37/123）	20% （28/137）

   投与後6カ月間において、「非経口抗生物質の投与を必要としたすべての気道感染」及び「非経口抗生物質の投与を必要とした治験実施計画書で定義^注1）された気道感染」に最初に罹患するまでの期間の Kaplan-Meier曲線は、それぞれ以下のとおりであった。

   

   

   また、投与後6カ月間の「一秒量（FEV₁）のベースラインからの平均変化率」は、本剤1日1回群が5.8%の増加、本剤1日2回群が5.6%の増加であり、それぞれプラセボ群に対する優越性が示された（それぞれP＜0.001、FisherのLSD法）。
   注1）①喀痰産生の変化（量・色調又は粘度）②新たな喀血（又はその増加）③咳の増加④呼吸困難の増悪⑤倦怠感・疲労又は嗜眠⑥38℃超の発熱⑦食欲不振又は体重減少⑧副鼻腔の疼痛又は圧痛⑨副鼻腔分泌物の変化⑩FEV₁又はFVCの前回記録値から10%の低下⑪肺感染を示唆するX線像の変化⑫胸部聴診音の変化のいずれか4つ以上。
   注2）log-rank検定
   
   本剤が投与された643例中306例（47.6%）に副作用が認められ、本剤1日1回群では322例中149例（46.3％）に、本剤1日2回群では321例中157例（48.9％）に認められた。主な副作用は、咽頭炎、発声障害、鼻炎、呼吸困難、発熱、胸痛等であった（発現頻度は以下に示したとおり）。

   主な副作用の発現頻度

   副作用の種類	副作用の発現例数（%）
   	1日1回投与群	1日2回投与群
   咽頭炎	37 （11.5）	56 （17.4）
   発声障害	22 （6.8）	31 （9.7）
   鼻炎	22 （6.8）	30 （9.3）
   呼吸困難	23 （7.1）	27 （8.4）
   発熱	10 （3.1）	13 （4.0）
   胸痛	9 （2.8）	12 （3.7）

2. 17.1.2 海外第Ⅱ相試験

   重度の肺機能低下（FVCが予測値の40%未満）を伴う5歳以上の嚢胞性線維症患者70例（プラセボ群35例、本剤2.5mg1日2回群35例）を対象とした二重盲検比較試験において、投与14日後のFEV₁のベースラインからの変化率は、プラセボ群が4.2%の増加、本剤2.5mg1日2回群が1.4%の増加であり、プラセボ群に対する本剤群の優越性は示されなかった⁵⁾（外国人データ）。

3. 17.1.3 海外臨床試験

   重度の肺機能低下（FVCが予測値の40%未満）を伴う7歳以上の嚢胞性線維症患者320例（プラセボ群162例、本剤2.5mg1日1回群158例）を対象とした二重盲検比較試験において、投与12週間後の FEV₁のベースラインからの変化率は、プラセボ群が2.1%の増加、本剤2.5mg1日1回群が9.4%の増加であり、プラセボ群に対する本剤群の優越性が示された（P＜0.001、Student's t検定）。気道感染の悪化リスクについてはプラセボ群に対する本剤群の優越性は示されなかった⁶⁾（外国人データ）。

本剤はDNAを選択的に加水分解する酵素であり、DNAを多量に含む膿性分泌物の粘稠性を低下させる作用を有する⁷⁾。