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1. 9.1.1 他の薬剤に対して過敏症の既往歴のある患者
2. 9.1.2 対象関節部に皮膚疾患又は感染症のある患者

   本剤は関節内に投与するため。

1. 9.3.1 肝障害又はその既往歴のある患者

   肝障害を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラットi.v.）で乳汁中へわずかに移行することが認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）

   ショック症状があらわれることがある。

1. 14.1.1 関節液の貯留があるときには、必要に応じ穿刺により排液すること。

1. 14.2.1 本剤は、関節内に投与するので、厳重な無菌的操作のもとに行うこと。
2. 14.2.2 血管内へは投与しないこと。
3. 14.2.3 眼科用には使用しないこと。

1. 14.3.1 本剤の使用は開封後1回限りとして速やかに使用し、使用後は残液を廃棄すること。

健康成人の膝関節腔内へヒアルロン酸ナトリウムとして15～50mgを単回投与^注1) したときの血清中ヒアルロン酸濃度は、投与前から投与168時間後を通じて約50～150ng/mLの範囲内で変動し、対照のプラセボ（生理食塩液）投与群の約30～110ng/mLの範囲内の変動とほぼ同様の推移を示していた¹⁾ 。
ウサギ及びイヌの膝関節腔内へ粘度平均分子量約190万の¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウムを単回投与（1mg/0.1mL/kg）した際の血中放射能濃度は、投与48時間後に最高濃度に達し、その後緩徐に消失した²⁾ 。
ウサギの膝関節腔内へ粘度平均分子量約190万の¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウムを7回反復投与（1mg/0.1mL/kg）した際の血中放射能濃度は、投与6回目でほぼ定常状態に達し、最終回投与以降は緩徐に消失した³⁾ 。

ウサギの膝関節腔内へ粘度平均分子量約190万のヒアルロン酸ナトリウムを単回投与（1mg/0.1mL/kg）したとき、関節腔内における貯留は投与後約5日間認められた⁴⁾ 。
ウサギの膝関節腔内へ粘度平均分子量約190万の¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウムを単回投与（1mg/0.1mL/kg）したとき、軟骨表層、滑膜及び関節液中における放射能の残存は投与後216時間（9日間）まで認められた²⁾ 。

ウサギの膝関節腔内へ粘度平均分子量約190万の¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウムを単回投与（1mg/0.1mL/kg）した際の組織内放射能濃度は投与24及び48時間後に肝、脾、下顎腺で高く、脊髄、副腎、骨格筋、皮膚、精巣及び精巣上体は投与72時間後に、また、他の組織は投与48時間後に最高濃度を示した²⁾ 。
ウサギの膝関節腔内へ粘度平均分子量約190万の¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウムを週2回、7回反復投与（1mg/0.1mL/kg）した際、軟骨、半月板、骨髄、副腎、リンパ節、皮膚は投与72時間後に、骨格筋、脊髄、甲状腺、脂肪は投与後120時間後に最高濃度を示し、他の組織は48時間後に最高濃度を示した³⁾ 。
妊娠ラットの静脈内へ粘度平均分子量約190万の¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウムを単回投与（1mg/2mL/kg）した際の胎児のオートラジオグラムの放射能分布は、投与10分後では認められず、投与6時間後では母体血漿より高い放射能濃度が認められた。なお、本現象はヒアルロン酸ナトリウムの代謝分解物を生体が再利用したことによるものと考えられる³⁾ 。

ウサギの膝関節腔内へ粘度平均分子量約190万の¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウムを単回投与（1mg/0.1mL/kg）したとき、投与後24時間では軟骨組織、滑膜組織及び関節液中の分子量の低下はほとんどみられなかった⁵⁾ 。

ウサギ及びイヌの膝関節腔内へ粘度平均分子量約190万の¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウムを単回投与（1mg/0.1mL/kg）した際の投与後216時間までの呼気中、尿中及び糞中への排泄率は、それぞれ74.7%及び75.6%、7.3%及び7.1%、0.3%及び1.1%であった²⁾ 。
分娩後13日目の哺育中ラットの静脈内へ粘度平均分子量約190万の¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウムを単回投与（1mg/2mL/kg）した際の乳汁中放射能濃度は、投与1時間後までは血漿中濃度より低く、投与4時間後に最高濃度を示したのち、投与24時間後には検出限界以下まで減少した³⁾ 。

• 〈変形性膝関節症〉
  1. 17.1.1 国内第III相試験

     第III相比較臨床試験における本剤群の最終全般改善度評価対象例95例の成績は次のとおりである⁶⁾ 。

     疾患名	改善率（中等度改善以上）
     変形性膝関節症	69/95（72.6%）

     本剤群の安全性評価対象例100例中2例（2.0%）に副作用が発現し、膝関節周囲の痛み・しびれ、肝機能異常各1例であった。

• 〈肩関節周囲炎〉
  1. 17.1.2 国内第III相試験

     第III相比較臨床試験における本剤群の最終全般改善度評価対象例99例の成績は次のとおりである⁷⁾ 。

     疾患名	改善率（中等度改善以上）
     肩関節周囲炎	65/99（65.7%）

     本剤群の安全性評価対象例109例中1例（0.9%）に副作用が発現し、肩関節の熱感・疼痛増強であった。

• 〈関節リウマチにおける膝関節痛〉
  1. 17.1.3 国内第III相試験

     第III相比較臨床試験での、関節リウマチにおける膝関節痛に対する使用基準に適合した、本剤群の最終全般改善度評価対象例68例の成績は次のとおりである⁸⁾ 。

     疾患名	改善率（中等度改善以上）
     関節リウマチにおける膝関節痛	44/68（64.7%）

     関節リウマチにおける膝関節痛に対する使用基準に適合した、本剤群の安全性評価対象例72例中1例（1.4%）に副作用が発現し、瘙痒感であった。

本剤は、軟骨組織表面を被覆することによる粘弾性⁹⁾ 及び潤滑作用¹⁰⁾ 、軟骨基質の安定化による関節軟骨保護作用（変性抑制作用¹¹⁾ 、修復作用^12),13),14) ）、発痛増強物質の産生抑制等による鎮痛作用^15),16),17) 、及び炎症性細胞における遊走活性抑制及び貪食活性抑制を示す¹⁸⁾ 。

1. 18.2.1 関節軟骨に対する作用
   1. (1) ウサギの実験的変形性膝関節症モデルにおいて、濃度及び分子量依存的な軟骨変性抑制作用を示した¹¹⁾ 。
   2. (2) ラットの実験的関節軟骨損傷モデルにおいて、軟骨修復作用を示した¹²⁾ 。
   3. (3) ウサギの関節軟骨培養系において、軟骨基質を保持し、プロテオグリカン及びフィブロネクチンの遊離を濃度及び分子量依存的に抑制した^13),14) （in vitro）。
2. 18.2.2 関節可動域改善及び腱癒着防止作用
   1. (1) ウサギの実験的関節拘縮モデルにおいて、関節の可動域を改善した¹⁹⁾ 。
   2. (2) ニワトリの趾屈筋腱を外科的に半切した損傷腱に対して、腱癒着防止作用が認められた²⁰⁾ 。
3. 18.2.3 滑膜に対する作用
   1. (1) ヒトの滑膜細胞培養系において、サイクリックAMPの産生を分子量依存的に抑制した¹⁵⁾ （in vitro）。
   2. (2) ヒトの滑膜細胞培養系において、本薬無添加培地のものに比べ、本薬添加培地のものでは高分子量のヒアルロン酸の産生を促進した²¹⁾ （in vitro）。
   3. (3) ヒトの滑膜細胞培養系において、血管新生に関与する塩基性線維芽細胞増殖因子の産生を濃度及び分子量依存的に抑制した²²⁾ （in vitro）。
4. 18.2.4 関節疼痛抑制作用
   1. (1) イヌの尿酸塩結晶誘発関節疼痛モデルにおいて、濃度及び分子量依存的な関節疼痛抑制作用（歩行動作及び体重負荷率を指標）が認められた²³⁾ 。
   2. (2) ヒトの滑膜細胞培養系において、PGE₂の産生を抑制した¹⁵⁾ （in vitro）。
   3. (3) サル¹⁶⁾ 及びラット¹⁷⁾ のコラーゲン関節炎モデルにおいて、投与関節で発痛増強物質の産生抑制が認められた。
   4. (4) ラットのコラーゲン関節炎モデルにおいて、安静時及び連続他動運動時の膝関節内侵害受容器からの発射活動電位が抑制され、疼痛抑制作用が認められた²⁴⁾ 。
5. 18.2.5 関節液に対する作用

   ウシの関節軟骨から抽出されたプロテオグリカン及びコンドロイチン硫酸に本薬を添加することにより、相互干渉に基づく比粘度の上昇が認められた²⁵⁾ （in vitro）。

6. 18.2.6 潤滑作用

   ヒトの関節軟骨とガラス板との間の摩擦係数を、分子量依存的に減少させるとともに、液体膜の厚さを維持した¹⁰⁾ （in vitro）。

7. 18.2.7 粘弾性効果

   貯蔵弾性率（弾性）、損失弾性率（粘性）からなる粘弾性が分子量依存的に上昇することが認められた⁹⁾ （in vitro）。