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1. 9.1.1 心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はそれらの既往歴を有し血栓塞栓症を起こすおそれのある患者

   本剤投与により血液粘稠度が上昇するとの報告があり、血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある。また、特に自己血貯血に使用する場合には、術後は一般に血液凝固能が亢進するおそれがある。

2. 9.1.2 高血圧症の患者

   本剤投与により血圧上昇を認める場合があり、高血圧性脳症があらわれるおそれがある。,,

3. 9.1.3 薬物過敏症の既往歴のある患者

   ,,,

4. 9.1.4 アレルギー素因のある患者

   ,,,

5. 9.1.5 脳室内出血及び脳実質内出血を有する未熟児

   本剤投与により脳内出血を増悪するおそれがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトでの乳汁移行に関するデータはない。

新生児、乳児に対する臨床試験は実施していない。

• 〈透析施行中の腎性貧血及び透析導入前の腎性貧血〉
  1. 9.8.1 本剤の投与に際しては血圧及びヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値等を頻回に測定し、投与量又は投与回数を適宜調節すること。一般に高齢者では生理機能が低下しており、また高血圧症等の循環器系疾患を合併することが多い。
• 〈貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血〉
  1. 9.8.2 本剤投与に際しては特に循環系機能のモニターを頻回に行い、循環器異常、脳血管異常等に注意すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。
  2. 9.8.3 本剤の投与に際してはヘモグロビン濃度を頻回に測定して投与回数、投与期間及び投与量等を適宜調節すること。一般に高齢者では造血機能の低下が推定される。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（蕁麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、咽頭浮腫等）を起こすことがある。,,,,

2. 11.1.2 高血圧性脳症、脳出血（いずれも頻度不明）

   急激な血圧上昇により、頭痛・意識障害・痙攣等を示す高血圧性脳症、高血圧性脳出血があらわれる場合があるので、血圧等の推移に十分注意しながら投与すること。,,,

3. 11.1.3 心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞（いずれも頻度不明）

4. 11.1.4 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

5. 11.1.5 赤芽球癆（頻度不明）

   抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれることがある。赤芽球癆と診断された場合には本剤の投与を中止すること。また、他のエリスロポエチン製剤・ダルベポエチン　アルファ製剤への切り替えは避け、適切な処置を行うこと。

本剤を投与する場合は他剤との混注を行わないこと。

1. 15.1.1 心不全や虚血性心疾患を合併する血液透析患者において、目標ヘモグロビン濃度を14g/dL（ヘマトクリット値42%）に維持した群^注5) では、10g/dL（ヘマトクリット値30%）前後に維持した群に比べて死亡率が高い傾向が示されたとの報告がある¹⁾（外国人データ）。
2. 15.1.2 保存期慢性腎臓病患者における腎性貧血に対する赤血球造血刺激因子製剤による治療について、目標ヘモグロビン濃度を13.5g/dLに設定した患者^注5)では、11.3g/dLに設定した患者に比較して、有意に死亡及び心血管系障害の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある²⁾（外国人データ）。
3. 15.1.3 2型糖尿病で腎性貧血を合併している保存期慢性腎臓病患者において、目標ヘモグロビン濃度を13.0g/dLに設定して赤血球造血刺激因子製剤が投与された患者^注5) とプラセボが投与された患者（ヘモグロビン濃度が9.0g/dLを下回った場合に赤血球造血刺激因子製剤を投与）を比較したところ、赤血球造血刺激因子製剤群ではプラセボ群に比較して有意に脳卒中の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある³⁾（外国人データ）。
4. 15.1.4 がん化学療法又は放射線療法による貧血患者^注5)に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより生存期間の短縮が認められたとの報告がある^4),5)（外国人データ）。
5. 15.1.5 放射線療法による貧血患者^注5)に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより、腫瘍進展又は局所再発のリスクが増加したとの報告がある^5),6)（外国人データ）。
6. 15.1.6 プラセボを投与されたがん化学療法による貧血患者^注5)に比べて赤血球造血刺激因子製剤の治療を受けた患者で血栓塞栓症の発現頻度が高いことが臨床試験にて示されたとの報告がある⁷⁾（外国人データ）。
7. 15.1.7 がん化学療法又は放射線療法を受けていないがんに伴う貧血患者^注5)に赤血球造血刺激因子製剤を投与した臨床試験において、プラセボを投与した患者に比べて死亡率が高いことが示されたとの報告がある⁸⁾（外国人データ）。

エリスロポエチン製剤の投与において、未熟児網膜症との関連性は認められていないが、基礎研究において、エリスロポエチンによる血管新生作用が認められ、未熟児網膜症への影響を示唆する報告がある。

• 〈健康成人〉
  1. 16.1.1 単回静脈内投与

     健康成人男子4名に1800、3600国際単位（IU）^注6)をそれぞれ単回静脈内投与した場合の血清中濃度推移、消失半減期（t_1/2）、血中濃度・時間曲線下面積（AUC_0-72h）、分布容積（V_d）、クリアランス（CL）は下記の通りであった⁹⁾。

     注6) 本剤の静脈内投与における承認用量は1500、3000及び6000IUである。

     

     単回静脈内投与時の薬物動態パラメータ

     	t1/2 （h）	AUC0-72h （mIU・h/mL）	Vd （mL）	CL （mL/h）
     1800IU	3.3±0.1	3,008.3±316.8	3,623±243	758±62
     3600IU	5.2±1.2	5,279.2±995.6	6,277±2,778	739±140
     Mean±S.E.

  2. 16.1.2 単回皮下投与

     健康成人男子4名に1500、3000国際単位（IU）^注7)をそれぞれ単回皮下投与した場合の血清中濃度推移、最高血清中濃度（C_max）及び到達時間（T_max）、t_1/2、AUC_inf、生物学的利用率（F；AUC_sc/AUC_iv）は下記の通りであった¹⁰⁾。

     注7) 本剤の皮下投与における成人の承認用量は6000～12000IUである。

     

     単回皮下投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （mIU/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）	AUCinf （mIU・h/mL）	F （%）
     1500IU	21.1±2.6	12.8±2.3	31.2±4.7	1,059.4±178.9	53.5±9.0
     3000IU	50.4±9.0	14.3±0.7	18.3±1.5	1,695.2±231.8	41.8±5.7
     Mean±S.E.

  3. 16.1.3 反復皮下投与

     健康成人男子に1500国際単位（IU）^注7)を5日間隔で3回皮下投与した場合の1回目及び3回目の血清中濃度推移、C_max、T_max、t_1/2、AUC_inf、F；AUC_sc/AUC_ivは下記の通りであった。また、3回目投与後の各パラメータを1回目と比較した場合、変化は認められなかった¹¹⁾。

     

     反復皮下投与時の薬物動態パラメータ

     	Cmax （mIU/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）	AUCinf （mIU・h/mL）	F （%）
     1回目	25.7±4.3	15.0±0.0	19.2±3.5	872.4±116.4	44.1±5.9
     3回目	23.3±3.0	16.5±4.0	23.8±4.5	888.3±84.4	44.9±4.3
     Mean±S.E.

• 〈透析施行中の腎性貧血患者〉
  1. 16.1.4 単回静脈内投与

     血液透析患者8名に1800国際単位（IU）^注8)を単回静脈内投与した場合のt_1/2は、9.4時間と健康成人より消失が遅延する傾向が認められた¹²⁾。

     注8) 本剤の透析施行中の腎性貧血における静脈内投与での承認用量は1500、3000IUである。

• 〈未熟児貧血〉
  1. 16.1.5 母集団薬物動態解析の成績

     未熟児に200国際単位（IU）/kgを週2回8週間皮下投与し、20名より得られた血清中濃度測定値により母集団薬物動態解析を行った。反復の各投与時間を0時間とし、推移時間と血清中濃度とをプロットしたものは下記の通りであった。得られた母集団パラメータよりベイジアン法により推定したCL、V_d及びt_1/2の平均値は、それぞれ41.7mL/h/kg、530mL/kg、9.02時間であった¹³⁾。

     

1. 16.5.1 単回静脈内投与時の尿中排泄

   健康成人男子4名に1800、3600国際単位（IU）^注6)をそれぞれ単回静脈内投与した場合の投与144時間までの累積尿中排泄率はそれぞれ2.4%、4.6%であった⁹⁾。

2. 16.5.2 単回皮下投与時の尿中排泄

   健康成人男子4名に1500、3000国際単位（IU）^注7)をそれぞれ単回皮下投与した場合の投与120時間までの尿中排泄量はいずれもプラセボ群（内因性エリスロポエチンの尿中排泄量）と同程度であった¹⁰⁾。

• 〈透析施行中の腎性貧血（静脈内投与）〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験
     1. (1) 全国8施設において透析施行中の腎性貧血患者を対象とした一般臨床試験で、本剤を用いて貧血改善維持効果を検討したところ、有効率は88.3%（103例中91例）であった。安全性評価対象例103例中2例（1.9%）で副作用が認められた¹⁴⁾。副作用は、フィブリノゲン上昇、AST上昇、ALT上昇、AL-P上昇、LDH上昇が各1件ずつ認められた。
     2. (2) 透析施行中の腎性貧血患者を対象にした二重盲検比較試験の結果、本剤の有用性が認められた。本剤投与群での安全性評価対象例57例のうち7例（12.3%）で副作用が認められた。副作用は、血圧の上昇等各1件ずつ認められた¹⁵⁾。
     3. (3) 全国140施設において透析施行中の腎性貧血患者を対象とした二重盲検及び一般臨床を含む臨床試験で、性、年齢及び透析方法（血液透析、CAPD）にかかわりなく貧血改善効果を示し、有効率は93.9%（1,005例中944例）であった。
• 〈連続携行式腹膜灌流（CAPD）施行中の腎性貧血（皮下投与）〉
  1. 17.1.2 国内臨床試験

     全国53施設において連続携行式腹膜灌流施行中の腎性貧血患者を対象とした臨床試験で、性、年齢にかかわりなく貧血改善効果を示し、有効率は87.5%（144例中126例）であった。

• 〈透析導入前の腎性貧血〉
  1. 17.1.3 国内臨床試験
     1. (1) 静脈内投与
        • 二重盲検比較試験で貧血改善度、有効性、有用性評価のいずれにおいてもプラセボ投与群に比較し高度の有意差（p<0.001）で優れていた。本剤3000国際単位（IU）投与群、本剤6000IU投与群、本剤9000IU^注9) 投与群での安全性評価対象例27例のうち1例（3.7%）、28例のうち1例（3.6%）、26例のうち5例（19.2%）で副作用が認められた。主な副作用は、血圧上昇であった¹⁶⁾。
        • 全国延115施設において透析導入前の腎性貧血患者を対象とした二重盲検及び一般臨床を含む臨床試験で、性、年齢にかかわりなく貧血改善効果を示し、有効率は78.6%（173例中136例）であった。
        注9) 本剤の静脈内投与における承認用量は6000IUである。

     2. (2) 皮下投与
        • 二重盲検比較試験において、透析導入前の腎性貧血患者に本剤6000国際単位（IU）/週、4～8週間投与したときの有効率（有効以上）は90.2%（41例中37例）であり、プラセボ投与群に比較して有意（p<0.0001）に優れていた。本剤投与群での安全性評価対象例42例中2例（4.8%、血圧上昇）で副作用が認められた¹⁷⁾。
        • 全国83施設において透析導入前の腎性貧血患者を対象とした二重盲検及び一般臨床を含む臨床試験で、性、年齢にかかわりなく貧血改善効果を示し、有効率は84.4%（282例中238例）であった。
• 〈貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血（静脈内投与）〉
  1. 17.1.4 国内臨床試験
     1. (1) プラセボを対照とした二重盲検比較試験において術前3週間でヘモグロビン濃度の著しい低下を招くことなしに1200mL前後の自己血貯血を可能にし、有用性は高度の有意差（p<0.001）で優れていた^18),19)。また、術中・術後の同種血輸血の節減・回避に役立つことが認められた¹⁹⁾。本剤投与群の副作用発現頻度は2試験のうち1試験では認められず、もう1試験では51例中2例（3.9%、頭痛）に発現した^18),19)。
     2. (2) 全国延128施設において待期的手術予定患者を対象とした二重盲検及び一般臨床を含む臨床試験で、性、年齢、原疾患、合併症の有無等にかかわりなく有効率は88.2%（255例中225例）であった。
• 〈未熟児貧血（皮下投与）〉
  1. 17.1.5 国内前期第II相試験

     未熟児貧血患児67人を対象とした前期第II相試験において、本剤1回100～400国際単位（IU）/kg^注10) の週2回皮下投与による貧血改善効果は有意な用量反応関係が認められ（p<0.001）、400IU/kg投与群で最も高かった。本剤投与群での安全性評価対象例66例のうち1例（1.5%、好酸球増加症（肺以外））で副作用が認められた。

     注10) 本剤の皮下投与における承認用量は200IU/kgである。

  2. 17.1.6 国内第III相試験

     非投与群を対照とした未熟児貧血患児76人における第III相比較試験で、最低ヘモグロビン濃度を指標とした有効率は69.2%（39例中27例）で、非投与群に比較し有意（p<0.001）に優れていた。また、輸血回避率も79.5%（39例中31例）と有意（p=0.048）に優れていた。本剤投与群での安全性評価対象例39例のうち10例（25.6%）で副作用が認められた。主な副作用は、肝機能異常であった。

1. 18.1.1 ヒト由来の天然エリスロポエチンと基本的に差異のない構造を有する糖蛋白質性の造血因子で、骨髄中の赤芽球系前駆細胞に働き、赤血球への分化と増殖を促すと考えられている。
2. 18.1.2 マウスの骨髄細胞を本剤存在下で培養し、コロニー形成能を測定した結果、赤芽球コロニー形成細胞（CFU-E）をはじめとして赤芽球バースト形成細胞（BFU-E）、巨核球系前駆細胞（CFU-Meg）にも作用したが、顆粒球マクロファージ系前駆細胞（CFU-GM）には全く作用しなかった²⁰⁾（in vitro）。

1. 18.2.1 正常ラット、マウスにおいて網状赤血球数、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値、赤血球数の用量依存的な増加が認められた^20),21)。
2. 18.2.2 各種腎性貧血モデル動物（5/6腎摘ラット、慢性腎炎ラット、腎不全イヌ）において赤血球増加による貧血改善効果が認められた^22),23),24)。
3. 18.2.3 本剤とヒト尿由来エリスロポエチンの造血効果を、正常ラット及び5/6腎摘ラットを用いて比較したとき、両者間に有意な差は認められなかった²⁰⁾。
4. 18.2.4 瀉血したラット及びイヌにおいて、ヘモグロビン濃度の低下抑制や回復の促進効果が認められた^25),26),27)。
5. 18.2.5 本剤をマウスに連日静脈内投与したとき、骨髄と脾臓におけるCFU-E数が有意に増加した。CFU-E数（骨髄）の増加のピークは2日目にみられたのに対し、網状赤血球の増加のピークは5日目にみられた²⁸⁾。