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1. 9.1.1 心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はそれらの既往歴を有し血栓塞栓症を起こすおそれのある患者

   本剤投与により血液粘稠度が上昇するとの報告があり、血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある。また、自己血貯血に使用する場合には、術後は一般に血液凝固能が亢進するおそれがある。

2. 9.1.2 高血圧症の患者

   本剤投与により血圧上昇を認める場合があり、高血圧性脳症があらわれるおそれがある。

3. 9.1.3 薬物過敏症の既往歴のある患者

   ,

4. 9.1.4 アレルギー素因のある患者

   ,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトでの乳汁移行に関するデータはない。

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 本剤投与に際しては特に循環系機能のモニターを頻回に行い、循環器異常、脳血管異常等に注意すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。
2. 9.8.2 本剤の投与に際してはヘモグロビン濃度を頻回に測定して投与回数、投与期間及び投与量等を適宜調節すること。一般に高齢者では造血機能の低下が推定される。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（蕁麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、咽頭浮腫等）を起こすことがある。,,

2. 11.1.2 高血圧性脳症、脳出血（いずれも頻度不明）

   急激な血圧上昇により、頭痛・意識障害・痙攣等を示す高血圧性脳症、高血圧性脳出血があらわれる場合があるので、血圧等の推移に十分注意しながら投与すること。

3. 11.1.3 心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞（いずれも頻度不明）

4. 11.1.4 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

5. 11.1.5 赤芽球癆（頻度不明）

   抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれることがある。赤芽球癆と診断された場合には本剤の投与を中止すること。また、他のエリスロポエチン製剤への切り替えは避け、適切な処置を行うこと。

本剤を投与する場合は他剤との混注を行わないこと。

1. 15.1.1 心不全や虚血性心疾患を合併する血液透析患者において、目標ヘモグロビン濃度を14g/dL（ヘマトクリット値42%）に維持した群^注3) では、10g/dL（ヘマトクリット値30%）前後に維持した群に比べて死亡率が高い傾向が示されたとの報告がある¹⁾（外国人データ）。
2. 15.1.2 保存期慢性腎臓病患者における腎性貧血に対する赤血球造血刺激因子製剤による治療について、目標ヘモグロビン濃度を13.5g/dLに設定した患者^注3)では、11.3g/dLに設定した患者に比較して、有意に死亡及び心血管系障害の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある²⁾（外国人データ）。
3. 15.1.3 2型糖尿病で腎性貧血を合併している保存期慢性腎臓病患者において、目標ヘモグロビン濃度を13.0g/dLに設定して赤血球造血刺激因子製剤が投与された患者^注3) とプラセボが投与された患者（ヘモグロビン濃度が9.0g/dLを下回った場合に赤血球造血刺激因子製剤を投与）を比較したところ、赤血球造血刺激因子製剤群ではプラセボ群に比較して有意に脳卒中の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある³⁾（外国人データ）。
4. 15.1.4 がん化学療法又は放射線療法による貧血患者^注3)に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより生存期間の短縮が認められたとの報告がある^4),5)（外国人データ）。
5. 15.1.5 放射線療法による貧血患者^注3)に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより、腫瘍進展又は局所再発のリスクが増加したとの報告がある^5),6)（外国人データ）。
6. 15.1.6 プラセボを投与されたがん化学療法による貧血患者^注3)に比べて赤血球造血刺激因子製剤の治療を受けた患者で血栓塞栓症の発現頻度が高いことが臨床試験にて示されたとの報告がある⁷⁾（外国人データ）。
7. 15.1.7 がん化学療法又は放射線療法を受けていないがんに伴う貧血患者^注3)に赤血球造血刺激因子製剤を投与した臨床試験において、プラセボを投与した患者に比べて死亡率が高いことが示されたとの報告がある⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.1.1 単回皮下投与

   健康成人男子4名に1500、3000国際単位（IU）^注4)をそれぞれ単回皮下投与した場合の血清中濃度推移、最高血清中濃度（C_max）及び到達時間（T_max）、消失半減期（t_1/2）、血中濃度・時間曲線下面積（AUC_inf）、生物学的利用率（F；AUC_sc/AUC_iv）は下記の通りであった⁹⁾。
   

   注4) 本剤の成人の承認用量は24000IUである。

   

   単回皮下投与時の薬物動態パラメータ

   	Cmax （mIU/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）	AUCinf （mIU・h/mL）	F （%）
   1500IU	21.1±2.6	12.8±2.3	31.2±4.7	1,059.4±178.9	53.5±9.0
   3000IU	50.4±9.0	14.3±0.7	18.3±1.5	1,695.2±231.8	41.8±5.7
   Mean±S.E.

2. 16.1.2 反復皮下投与

   健康成人男子に1500国際単位（IU）^注4)を5日間隔で3回皮下投与した場合の1回目及び3回目の血清中濃度推移、C_max、T_max、t_1/2、AUC_inf、F；AUC_sc/AUC_ivは下記の通りであった。また、3回目投与後の各パラメータを1回目と比較した場合、変化は認められなかった¹⁰⁾。

   

   反復皮下投与時の薬物動態パラメータ

   	Cmax （mIU/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）	AUCinf （mIU・h/mL）	F （%）
   1回目	25.7±4.3	15.0±0.0	19.2±3.5	872.4±116.4	44.1±5.9
   3回目	23.3±3.0	16.5±4.0	23.8±4.5	888.3±84.4	44.9±4.3
   Mean±S.E.

1. 16.5.1 単回皮下投与時の尿中排泄

   健康成人男子4名に1500、3000国際単位（IU）^注4)をそれぞれ単回皮下投与した場合の投与120時間までの尿中排泄量はいずれもプラセボ群（内因性エリスロポエチンの尿中排泄量）と同程度であった⁹⁾。

1. 17.1.1 国内第III相二重盲検比較試験

   心臓血管外科手術（人工心肺使用）が予定されている患者に対して、1200mLの貯血を目標に本剤24000国際単位（IU）又はプラセボを手術3週間前から週1回皮下投与した場合、ΔHb^※を指標とした有効率は本剤群及びプラセボ群でそれぞれ77.8%（28／36例）及び34.1%（15／44例）であり¹¹⁾、治験実施計画書に規定された対象のみで事後集計した場合はそれぞれ66.7%（12／18例）及び36.4%（8／22例）であった¹²⁾。また、目標貯血の完遂率は本剤群及びプラセボ群でそれぞれ94.4%（34／36例）及び79.5%（35／44例）であり、治験実施計画書に規定された対象のみで事後集計した場合はそれぞれ94.4%（17／18例）及び72.7%（16／22例）であった¹²⁾。

   

   本剤投与群での安全性評価対象例48例のうち4例（8.3%）で副作用が認められた。副作用は白血球数減少、APTT亢進、血小板数増加、フィブリノゲン低下、BUN上昇、気分不良、舌違和感、高ビリルビン血症であった。

1. 18.1.1 ヒト由来の天然エリスロポエチンと基本的に差異のない構造を有する糖蛋白質性の造血因子で、骨髄中の赤芽球系前駆細胞に働き、赤血球への分化と増殖を促すと考えられている。
2. 18.1.2 マウスの骨髄細胞を本剤存在下で培養し、コロニー形成能を測定した結果、赤芽球コロニー形成細胞（CFU-E）をはじめとして赤芽球バースト形成細胞（BFU-E）、巨核球系前駆細胞（CFU-Meg）にも作用したが、顆粒球マクロファージ系前駆細胞（CFU-GM）には全く作用しなかった¹³⁾（in vitro）。

1. 18.2.1 正常ラット、マウスにおいて網状赤血球数、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値、赤血球数の用量依存的な増加が認められた^13),14)。
2. 18.2.2 各種腎性貧血モデル動物（5/6腎摘ラット、慢性腎炎ラット、腎不全イヌ）において赤血球増加による貧血改善効果が認められた^15),16),17)。
3. 18.2.3 本剤とヒト尿由来エリスロポエチンの造血効果を、正常ラット及び5/6腎摘ラットを用いて比較したとき、両者間に有意な差は認められなかった¹³⁾。
4. 18.2.4 瀉血したラット及びイヌにおいて、ヘモグロビン濃度の低下抑制や回復の促進効果が認められた^18),19),20)。
5. 18.2.5 本剤をマウスに連日静脈内投与したとき、骨髄と脾臓におけるCFU-E数が有意に増加した。CFU-E数（骨髄）の増加のピークは2日目にみられたのに対し、網状赤血球の増加のピークは5日目にみられた²¹⁾。
6. 18.2.6 健康成人男子を対象とした臨床薬理試験において、本剤又はエポエチン　アルファ製剤を24000国際単位（IU）皮下投与した結果、網状赤血球数は下記の通り推移し、薬力学的に同様であった²²⁾。