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1. 9.1.1 心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はそれらの既往歴を有し血栓塞栓症を起こすおそれのある患者

   血液粘稠度が上昇するとの報告があり、血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある。,

2. 9.1.2 高血圧症の患者

   本剤投与により血圧上昇を認める場合があり、また、高血圧性脳症があらわれることがある。,

3. 9.1.3 薬物過敏症の既往歴のある患者

   ,

4. 9.1.4 アレルギー素因のある患者

   ,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合のみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトでの乳汁移行に関するデータはない。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

血圧及びヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値等の推移に十分注意し、投与量又は投与回数を適宜調節すること。一般に高齢者では生理機能が低下しており、また高血圧症等の循環器系疾患を合併することが多い。

1. 11.1.1 脳出血（0.2%）
2. 11.1.2 心筋梗塞（0.2%）

3. 11.1.3 高血圧性脳症（0.2%）

   ,

4. 11.1.4 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（蕁麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、咽頭浮腫等）を起こすことがある。,,

5. 11.1.5 赤芽球癆（頻度不明）

   抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれることがある。赤芽球癆と診断された場合には本剤の投与を中止すること。また、エリスロポエチン製剤・ダルベポエチン　アルファ製剤への切替えは避け、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 肺梗塞、脳梗塞（いずれも頻度不明）

7. 11.1.7 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害が報告されている。

本剤を投与する場合は他剤との混注を行わないこと。

1. 15.1.1 がん化学療法又は放射線療法による貧血患者^注17)に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより生存期間の短縮が認められたとの報告がある^4),5)（外国人データ）。
2. 15.1.2 放射線療法による貧血患者^注17)に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより、腫瘍進展又は局所再発のリスクが増加したとの報告がある^5),6)（外国人データ）。
3. 15.1.3 プラセボを投与されたがん化学療法による貧血患者^注17)に比べて赤血球造血刺激因子製剤の治療を受けた患者で血栓塞栓症の発現頻度が高いことが臨床試験にて示されたとの報告がある⁷⁾（外国人データ）。
4. 15.1.4 がん化学療法又は放射線療法を受けていないがんに伴う貧血患者^注17)に赤血球造血刺激因子製剤を投与した臨床試験において、プラセボを投与した患者に比べて死亡率が高いことが示されたとの報告がある⁸⁾（外国人データ）。

• 〈透析患者〉
  1. 16.1.1 単回投与

     血液透析患者を対象に本剤100～200μgを静脈内投与した結果、t_1/2は168～217時間（平均値）であり、AUC_infは用量に比例して増加した。また、腹膜透析患者を対象に本剤100～300μg^注18)を皮下投与した時のt_1/2は140～154時間であり、AUC_inf及びC_maxは用量に比例して増加した⁹⁾。

     

     単回投与時の薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）

     投与 経路	用量 （μg）	N	t1/2 （h）	AUCinf （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	CL（CL/F） （mL/h）	Vd,ss（Vz/F） （mL）
     静脈内	100	9	168±50.0	4520±1260	－	－	23.8±6.99	4570±1450
     	150	9	197±29.8	6940±1750	－	－	22.8±5.40	4970±1640
     	200	8	217±96.1	8450±2730	－	－	25.7±7.67	5200±1320
     皮下	100	9	146±35.9	2850±1020	11.2±4.93	81.5±11.8	40.5±19.2	8300±3860
     	200	9	154±23.4注19)	5800±1660注19)	22.9±7.19	86.2±22.3	36.4±8.00注19)	8030±2080注19)
     	300注18)	9	140±23.3	8480±1860	30.8±7.82	101±35.6	37.2±9.59	7400±1880
     注18) 本剤の承認用量は1回25～250μgである。 注19) N=8

  2. 16.1.2 反復投与

     血液透析患者56例を対象に本剤12.5～75μg^注18)を2週間隔で3回静脈内投与した結果、初回投与時と反復投与時の薬物動態に差は認められず、いずれの用量においても血中濃度は4週後に定常状態に達した⁹⁾。また、本剤25～300μg^注18)を4週間隔で静脈内投与した長期投与試験では、試験期間（48週間）を通じて血中濃度は定常状態に維持されていた¹⁰⁾。

• 〈保存期慢性腎臓病患者〉
  1. 16.1.3 単回投与

     保存期慢性腎臓病患者に本剤100～200μgを静脈内投与した結果、t_1/2は175～200時間であり、AUC_infは用量に比例して増加した。また、本剤100～300μg^注18)を皮下投与した時のt_1/2は171～208時間であり、AUC_inf及びC_maxは用量に比例して増加した¹¹⁾。

     

     単回投与時の薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）

     投与 経路	用量 （μg）	N	t1/2 （h）	AUCinf （ng・h/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	CL（CL/F） （mL/h）	Vd,ss（Vz/F） （mL）
     静脈内	100	8	199±50.6	5040±1440	－	－	21.3±5.83	4250±1030
     	150	8	175±50.4	6380±2150	－	－	26.1±9.12	5490±1830
     	200	8	200±26.8	9630±1850	－	－	21.3±3.56	4260±794
     皮下	100	8	171±65.1注20)	2180±702注20)	8.28±3.34	94.4±34.0	49.9±15.6注20)	11300±2480注20)
     	200	9	208±40.2	5560±730	16.5±4.45	126±44.7	36.5±4.76	11100±2880
     	300注18)	8	175±49.4	9480±2530	30.0±6.55	124±30.8	33.6±8.44	8070±1590
     注20) N=7

  2. 16.1.4 反復投与

     保存期慢性腎臓病患者25例を対象に本剤12.5～50μg^注18)を2週間隔で3回静脈内投与した結果、初回投与時と反復投与時の薬物動態に差は認められず、いずれの用量においても血中濃度は4週後に定常状態に達した¹¹⁾。また、本剤12～300μg^注18)を4週間隔で静脈内又は皮下投与した長期投与試験では、試験期間（48～50週間）を通じて血中濃度は定常状態に維持されていた¹²⁾。

1. 16.6.1 肝障害患者における薬物動態

   健康成人及び肝障害患者それぞれ12例を対象に本剤200μgを単回静脈内投与した時のAUC_infは、それぞれ7087±2224ng・h/mL及び6874±2947ng・h/mL（平均値±標準偏差）であり、肝障害による薬物動態への影響は認められなかった¹³⁾（外国人データ）。

• 〈血液透析（静脈内投与）〉
  1. 17.1.1 国内第III相試験
     1. (1) 血液透析患者126例（本剤63例、エポエチン　ベータ63例）を対象に週あたりのrHuEPO製剤が4500 IU未満の場合は本剤100μgを4週に1回、週あたりのrHuEPO製剤が4500 IU以上の場合は本剤150μg4週に1回に切り替え、切替え8週後以降は本剤の投与量を50μgから250μgの範囲で増減した二重盲検比較試験を実施した結果、ベースラインヘモグロビン濃度^注21)からの評価期間（投与16～24週後）のヘモグロビン濃度の変化量は本剤群0.46±0.74g/dL（平均値±標準偏差）、エポエチン　ベータ群0.00±0.63g/dLであった。各投与群のヘモグロビン濃度変化量の平均値の差の95%信頼区間は0.166～0.747g/dLであり、本剤はエポエチン　ベータと同等の貧血改善維持効果を有することが示された¹⁴⁾。本剤投与群での安全性評価対象例63例のうち6例（9.5%）で副作用が認められた。主な副作用は、高血圧2例（3.2%）であった。
        注21) 登録前8週間と登録後～投与開始日の週最初の透析前ヘモグロビン濃度の平均値

        

     2. (2) 血液透析患者156例を対象に4週に1回の頻度で本剤の静脈内投与（rHuEPO製剤の週あたりの投与量が4500IU未満及び4500IU以上の場合でそれぞれ本剤100μg及び150μg）に切り替えた後、目標Hb濃度である10.0g/dL以上12.0g/dL以下に維持するよう本剤を25μgから400μg^注22) の範囲で適宜増減した長期投与試験（48週間投与）を実施した結果、ヘモグロビン濃度は11g/dL前後を推移した¹⁵⁾。安全性評価対象例156例のうち45例（28.8%）で副作用が認められた。主な副作用は、高血圧15例（9.6%）、医療機器内血栓3例（1.9%）、血小板減少及び嘔吐各2例（1.3%）であった。
        注22) 本剤の承認用量は1回25～250μgである。

        

• 〈保存期慢性腎臓病（静脈内又は皮下投与）〉
  1. 17.1.2 国内第III相試験
     1. (1) 保存期慢性腎臓病患者88例（本剤45例、エポエチン　ベータ43例）を対象に本剤群は25μg、エポエチン　ベータ群は6000IUで投与開始し、初期投与期はHb濃度11.0g/dL以上に到達するように、維持投与期は12.0g/dLを維持するように本剤を25μgから400μg^注22) の範囲で適宜増減した非盲検比較試験（皮下投与）を実施した結果、目標ヘモグロビン濃度12.0g/dLと本剤の評価期間（8週間）における平均ヘモグロビン濃度の差は－0.44g/dL（95%信頼区間：－0.65～－0.23g/dL）であり目標としたヘモグロビン濃度に維持されることが示された。また、評価期間（8週間）における平均ヘモグロビン濃度は本剤群11.64±0.59g/dL、エポエチン　ベータ群11.17±0.76g/dLと、両群の差は0.47g/dL（95%信頼区間：0.17～0.78g/dL）でありエポエチン　ベータに対して劣っていないことが示された¹⁶⁾。本剤投与群での安全性評価対象例45例のうち2例（4.4%）で副作用が認められた。副作用は、高血圧及び胸部不快感がいずれも1例（2.2%）であった。

        

     2. (2) 保存期慢性腎臓病患者101例を対象に本剤の静脈内投与又は皮下投与へ切り替えた後（rHuEPO製剤が4500IU/週未満の患者には本剤100μgを、4500IU/週以上の患者には150μgを、4週に1回の投与頻度で8週間投与）、4週に1回の投与頻度で25μgから400μg^注22) の範囲内で適宜増減した長期投与試験（48週間投与）を実施した結果、いずれの投与経路においてもヘモグロビン濃度は12g/dL前後を推移した¹⁷⁾。安全性評価対象例101例のうち21例（20.8%）で副作用が認められた。主な副作用は、高血圧6例（5.9%）、シャント閉塞3例（3.0%）、血圧上昇2例（2.0%）であった。

        

• 〈腹膜透析（静脈内又は皮下投与）〉
  1. 17.1.3 国内第III相試験

     腹膜透析患者63例を対象に、4週に1回の頻度で本剤の静脈内投与又は皮下投与（rHuEPO製剤の週あたりの投与量が4500IU未満及び4500IU以上の場合でそれぞれ本剤100μg及び150μg）に切り替えた後、目標Hb濃度である10.0g/dL以上12.0g/dL以下に維持するよう本剤を25μgから250μgの範囲で適宜増減した長期投与試験（48週間投与）を実施した結果、いずれの投与経路においてもヘモグロビン濃度は11～12g/dL前後を推移した¹⁸⁾。安全性評価対象例63例のうち7例（11.1%）で副作用が認められた。主な副作用は、高血圧2例（3.2%）であった。

     

1. 18.1.1 本剤はエリスロポエチン受容体への結合を介して骨髄中の赤芽球系造血前駆細胞に作用し、赤血球への分化と増殖を促進するものと考えられている。
2. 18.1.2 ヒト骨髄及び臍帯血由来CD34陽性細胞を本剤存在下で液体培養（in vitro）したところ、赤血球系細胞が用量依存的に増加した¹⁹⁾。

1. 18.2.1 正常マウスに本剤を単回投与したところ、網状赤血球比率、赤血球数、ヘモグロビン濃度及びヘマトクリット値の用量依存的な増加が認められた²⁰⁾。
2. 18.2.2 正常マウス及び正常ラットに本剤をそれぞれ3週間及び1週間に1回の頻度で反復投与したところ、いずれも持続的な赤血球数の増加が認められた^21),22),23)。
3. 18.2.3 腎性貧血モデル動物である5/6腎摘ラットに本剤を1週間に1回の頻度で反復投与したところ、赤血球数の用量依存的な増加が認められた²⁴⁾。