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減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。エヌトレクチニブの血漿中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.4.1 **妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後5週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
2. 9.4.2 **男性には、本剤投与中及び最終投与後90日間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた試験において、外表及び骨格異常等が報告されている。

授乳しないことが望ましい。乳汁移行に関するデータはないが、主活性代謝物であるM5はBCRPの基質であるため、乳汁移行の可能性がある。

• 〈NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌〉

  小児等に製造販売用製剤である本剤を投与した臨床試験は実施していない。また、4歳未満の患者に対する本剤の用法及び用量について、十分な検討は行われていない。

• 〈ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

  小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 心臓障害（3.0%）

   心不全、心室性期外収縮、心筋炎等の心臓障害があらわれることがある。

2. 11.1.2 QT間隔延長（1.2%）
3. 11.1.3 認知障害、運動失調（27.4%）

   認知障害、錯乱状態、精神状態変化、記憶障害、幻覚、運動失調、構語障害等があらわれることがある。

4. 11.1.4 間質性肺疾患（1.2%）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 幼若ラットにおいて、臨床曝露量未満に相当する用量で中枢神経毒性及び成長発達遅延（体重増加量の減少、大腿骨長の減少、性成熟遅延及び神経行動学的検査における反応時間の延長等）が報告されている¹⁾。
2. 15.2.2 **ラットを用いた小核試験において臨床曝露量の約3.7倍に相当する用量で陰性であったが、in vitro染色体異常試験において臨床曝露量の約8.6倍に相当する濃度で異数性誘発が報告されている²⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人男性に本剤600mgを空腹時に単回経口投与したときのエヌトレクチニブ及び主活性代謝物M5の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す³⁾。

   

   日本人健康成人男性に本剤600mgを空腹時に単回経口投与したときの血漿中エヌトレクチニブ及び主活性代謝物M5の薬物動態パラメータ^注1）

   	Tmax （h）	Cmax （nmol/L）	t1/2 （h）	AUCinf （nmol/L・h）
   エヌトレクチニブ （n=12）	3.00 （2.00 - 5.00）	2170 （39.6）	18.3 （19.6）	40800 （47.2）
   M5 （n=12）	3.50 （3.00 – 5.00）	430 （48.4）	40.6 （20.5）	12600 （47.0）

   注1）T_maxは中央値（範囲）で示し、その他のパラメータは幾何平均値（%幾何変動係数）で示した。

2. 16.1.2 反復投与

   NTRK1/2/3、ROS1又はALK融合遺伝子陽性の固形癌成人患者を対象とした第Ⅰ相試験（STARTRK-1）において、癌患者に本剤600mgを1日1回14日間反復経口投与したときのエヌトレクチニブ及び主活性代謝物M5の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す⁴⁾（外国人データ）。投与1日目及び14日目のC_max及びAUC_0-24から算出したエヌトレクチニブの蓄積率の幾何平均値（%幾何変動係数）はそれぞれ1.35（47.0%）及び1.55（49.1%）、M5の蓄積率はそれぞれ2.08（81.7%）及び2.84（93.1%）であり、中程度～高度のばらつきを示した。

   

   

   癌患者に本剤600mgを1日1回14日間反復経口投与したときの血漿中エヌトレクチニブ及び主活性代謝物M5の薬物動態パラメータ^注1）

   		Tmax （h）	Cmax （nmol/L）	AUC0-24 （nmol/L・h）
   投与1日目	エヌトレクチニブ （n=18）	4.00 （2.00 - 8.00）	2250 （57.5）	31800注2） （47.7）
   	M5 （n=18）	4.00 （2.00 - 24.0）	622 （79.2）	10200注2） （81.5）
   投与14日目	エヌトレクチニブ （n=12）	4.00 （2.00 - 6.00）	3130 （80.3）	48000注3） （76.5）
   	M5 （n=12）	4.00 （0.580 - 24.0）	1250 （89.6）	24000注3） （97.4）

   注2）n=16
   注3）n=9

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性45例に本剤600mgを食後（高脂肪、高カロリー食）に単回経口投与したとき、空腹時投与に対するエヌトレクチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比（食後投与/空腹時投与）［90%CI］は、それぞれ1.06［0.989、1.15］及び1.15［1.07、1.24］であった⁵⁾（外国人データ）。

エヌトレクチニブ及び主活性代謝物M5の血漿蛋白結合率はいずれも99%以上であり、蛋白結合率に対する薬物濃度の影響は認められなかった⁶⁾（in vitro）。
健康成人男性6例に¹⁴C-エヌトレクチニブ600mgを空腹時に単回経口投与したときの分布容積（V_z/F）は、961Lであった⁷⁾（外国人データ）。

エヌトレクチニブは、肝臓において、主としてCYP3A4によって代謝され、エヌトレクチニブと同程度のキナーゼ阻害活性を示すM5が生成する^8),9)（in vitro）。
健康成人男性6例に¹⁴C-エヌトレクチニブ600mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後24時間までの血漿中に主にエヌトレクチニブの未変化体、N-グルクロン酸抱合体及びM5が検出された（血漿中の総放射能に対する割合はそれぞれ68.6、18.6 及び11.5%）⁷⁾（外国人データ）。

健康成人男性6例に¹⁴C-エヌトレクチニブ600mgを単回経口投与したとき、投与後312時間までに糞中へ82.9%、尿中へ3.06%の放射能が排泄された。また、投与後264時間までに糞中へ排泄されたエヌトレクチニブの未変化体及びM5の割合は、投与量に対してそれぞれ35.7%及び22.1%であった⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 小児

   国際共同第Ⅱ相試験（STARTRK-2試験）、海外第Ⅰ相試験（STARTRK-1試験）及び海外第Ⅰ/Ⅰb 相試験（STARTRK-NG試験）に組み入れられた4歳以上の患者のデータを用いた母集団薬物動態解析の結果から、小児患者に本剤300mg/m²を1日1回反復投与したとき、成人患者に本剤600mgを1日1回反復投与したときに対するAUC（エヌトレクチニブ及びM5の和）の比は、0.8～1.2の範囲内であった。また、上記の母集団薬物動態解析の結果から、小児患者に本剤を体表面積の区分ごとの用量で1日1回反復投与したとき、成人患者に本剤600mgを1日1回反復投与したときに対するAUC（エヌトレクチニブ及びM5の和）の比は、体表面積が0.43～0.50m²の範囲では0.65～0.74であった一方、体表面積が0.51～1.50m²の範囲では0.85～1.28であった¹⁰⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能障害患者に、本剤100mg^注4）を単回経口投与したときの薬物動態を健康成人と比較した。健康成人（8例）に対する軽度（Child-Pugh分類A）肝機能障害患者（7例）におけるエヌトレクチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比［90%CI］はそれぞれ1.25［0.904、1.74］及び1.57［1.03、2.41］であった。中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害患者（12例）におけるC_max及びAUC_infの幾何平均値の比［90%CI］はそれぞれ0.905［0.678、1.21］及び1.54［1.06、2.24］であった。また、重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害患者（11例）におけるC_max及びAUC_infの幾何平均値の比［90%CI］はそれぞれ0.778［0.580、1.04］及び1.80［1.22、2.66］であった¹¹⁾（外国人データ）。
   注4）本剤の承認された用法及び用量（成人）は、エヌトレクチニブとして1日1回600mgを経口投与である。

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人男性9例に、本剤100mg^注5）をCYP3A阻害剤であるイトラコナゾールと併用投与したとき、エヌトレクチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）［90%CI］は、それぞれ1.73［1.37、2.18］及び6.04［4.54、8.04］であった¹²⁾（外国人データ）。
   注5）本剤の承認された用法及び用量（成人）は、エヌトレクチニブとして1日1回600mgを経口投与である。

2. 16.7.2 リファンピシン

   健康成人男性10例に、本剤600mgをCYP3A誘導剤であるリファンピシンと併用投与したとき、エヌトレクチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）［90%CI］は、それぞれ0.444［0.353、0.559］及び0.233［0.184、0.295］であった¹²⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 ミダゾラム

   固形癌患者10例に、本剤600mgを1日1回反復投与時にCYP3Aの基質であるミダゾラム2mgを単回併用投与したとき、ミダゾラムのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）［90%CI］は、それぞれ0.786［0.659、0.937］及び1.50［1.29、1.73］であった¹³⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 その他

   健康成人男性10例に、本剤600mgをP-gp基質薬であるジゴキシン0.5mgと単回併用投与したとき、ジゴキシンのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）［90%CI］は、それぞれ1.28［0.982、1.67］及び1.18［1.06、1.32］であった¹⁴⁾（外国人データ）。
   健康成人男性19例に、本剤600mgをプロトンポンプ阻害剤であるランソプラゾールと単回併用投与したとき、エヌトレクチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）［90%CI］は、それぞれ0.765［0.676、0.866］及び0.745［0.647、0.859］であった¹⁵⁾（外国人データ）。
   エヌトレクチニブはP-gpの基質であり、BCRP、OATP1B1及びMATE1を阻害した。また、M5はP-gp及びBCRPの基質であり、MATE1を阻害した¹⁶⁾（in vitro）。

• 〈NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌、ROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
  1. 17.1.1 国際共同第Ⅱ相試験（STARTRK-2試験）

     18歳以上のNTRK、ROS1又はALK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌患者を対象とした国際共同第Ⅱ相試験において、NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌患者51例（うち日本人1例）に本剤1日1回600mgを経口投与した結果、RECIST ver.1.1に基づく独立評価判定による奏効率は56.9%（95%信頼区間：42.3～70.7%）であった¹⁷⁾。

     NTRK融合遺伝子陽性患者の奏効率（癌腫別）

     癌腫	奏効例数/実施例数	奏効率（%） （95%信頼区間）
     肉腫	6/13	46.2 （19.22-74.87）
     非小細胞肺癌	6/9	66.7 （29.93-92.51）
     乳癌	5/6	83.3 （35.88-99.58）
     乳腺相似分泌癌	5/6	83.3 （35.88-99.58）
     甲状腺癌	1/5	20.0 （0.51-71.64）
     結腸・直腸癌	1/3	33.3 （0.84-90.57）
     神経内分泌腫瘍	1/3	33.3 （0.84-90.57）
     膵癌	2/3	66.7 （9.43-99.16）
     婦人科癌	1/2	50.0 （1.26-98.74）
     胆管細胞癌	1/1	100.0 （2.50-100.0）

     副作用発現頻度は、90.5%（57/63例）であった。主な副作用は、味覚異常46.0%（29/63例）、疲労38.1%（24/63例）、便秘28.6%（18/63例）、下痢27.0%（17/63例）、浮動性めまい25.4%（16/63例）、末梢性浮腫25.4%（16/63例）、体重増加22.2%（14/63例）であった。
     
     また、同試験において、ROS1阻害剤による前治療歴のないROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者33例に本剤1日1回600mgを経口投与した結果、RECIST ver.1.1に基づく独立評価判定による奏効率は75.8%（95%信頼区間：57.7～88.9%）であった¹⁸⁾。
     副作用発現頻度は92.4%（97/105例）であった。主な副作用は味覚異常39.0%（41/105例）、便秘36.2%（38/105例）、浮動性めまい32.4%（34/105例）、下痢27.6%（29/105例）、体重増加26.7%（28/105例）、疲労21.0%（22/105例）であった。

• 〈NTRK融合遺伝⼦陽性の進⾏・再発の固形癌〉
  1. 17.1.2 海外第Ⅰ/Ⅰb相試験（STARTRK-NG試験）

     22歳未満のNTRK、ROS1又はALK融合遺伝子陽性等の進行・再発の小児固形癌患者を対象とした海外第Ⅰ/Ⅰb相試験において、NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の小児固形癌患者5例に本剤（製造販売用製剤とは異なる製剤）が投与された¹⁷⁾。

     年齢	癌腫	用量注1） （mg/m2）	最良総合 効果注2）
     0	乳児型線維肉腫	400	SD
     3	類表皮性膠芽腫	550	CR
     4	高グレード神経膠腫	400	PR
     4	悪性黒色腫	400	PR
     4	乳児型線維肉腫	750	PR

     注1）本剤との生物学的同等性が示されていない製剤が用いられた。本剤の承認された用法及び用量（小児）は、エヌトレクチニブとして1日1回300mg/m²であり、4歳以上の患者のデータを用いた母集団薬物動態解析に基づき、成人患者に本剤600mgを1日1回反復投与したときと同程度の曝露量が得られるように設定された。
     注2）類表皮性膠芽腫及び高グレード神経膠腫以外はRECIST ver.1.1、類表皮性膠芽腫及び高グレード神経膠腫はRANO規準に基づき、治験責任医師により判定した。
     
     副作用発現頻度は、100.0%（5/5例）であった。主な副作用は、白血球数減少100.0%（5/5例）、貧血80.0%（4/5例）、好中球数減少60.0%（3/5例）、体重増加40.0%（2/5例）、傾眠40.0%（2/5例）、食欲亢進40.0%（2/5例）であった。

エヌトレクチニブは、トロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）、ROS1等のチロシンキナーゼに対する阻害作用を有する低分子化合物である。エヌトレクチニブは、TRK融合タンパク、ROS1融合タンパク等のリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている^19),20),21)。

エヌトレクチニブは、in vitroにおいて、TRK融合タンパクを発現するヒト非小細胞肺癌由来CUTO-3細胞株、ヒト結腸・直腸癌由来KM12細胞株、ROS1融合タンパクを発現するヒト非小細胞肺癌由来CUTO-28細胞株等の複数のヒト悪性腫瘍由来細胞株の増殖を抑制した²²⁾。また、エヌトレクチニブは、in vivoにおいて、TRK融合タンパクを発現するCUTO-3及びKM12細胞株、頭頸部癌患者由来CTG-0798腫瘍組織片、肉腫患者由来G002腫瘍組織片、ROS1融合タンパクを発現する非小細胞肺癌患者由来CTG-0848、LU-01-0414腫瘍組織片等をそれぞれ皮下移植したヌードマウス又は重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した^{23),24),25),26)} 。