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1. 9.1.1 消化管など腹腔内の炎症を合併している患者

   消化管穿孔があらわれるおそれがある。

2. 9.1.2 大きな手術の術創が治癒していない患者

   創傷治癒遅延による合併症があらわれるおそれがある。臨床試験において大きな手術後28日間経過していない患者に本剤を投与した経験はない。

3. 9.1.3 脳転移を有する患者

   脳腫瘍（脳転移を含む）を有する患者に本剤を投与する場合は、観察を十分に行い、脳出血が疑われるような症状が認められた場合は、本剤の投与中止を含めて適切な対応を行うこと。脳転移を有する患者で脳出血を認めた例が報告され、また、初発膠芽腫患者を対象とした国際共同臨床試験において、本剤の投与により脳出血の発現率が高くなる傾向が認められている。

4. 9.1.4 先天性出血素因、凝固系異常のある患者

   出血があらわれるおそれがある。

5. 9.1.5 血栓塞栓症の既往のある患者

   心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症などがあらわれるおそれがある。

6. 9.1.6 糖尿病の患者

   動脈血栓塞栓症の発現リスクが高くなるおそれがある。

7. 9.1.7 高血圧症の患者

   高血圧が悪化するおそれがある。蛋白尿の発現率が上昇することがある。

8. 9.1.8 うっ血性心不全又は冠動脈疾患などの重篤な心疾患のある患者

   うっ血性心不全が悪化又はあらわれるおそれがある。

*妊娠する可能性がある女性には、本剤投与中及び最終投与後6カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を投与された患者で奇形を有する児の出産が報告されている。また、本剤をウサギ（器官形成期）に投与したところ、胚・胎児毒性及び催奇形性が認められた。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行性については不明であるが、ヒトIgGは乳汁中に移行することが知られている。

1. 9.7.1 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 小児等で骨壊死（顎以外の部位）があらわれるとの報告がある。

*患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。海外臨床試験において、65歳未満の患者と比較し、65歳以上の患者で本剤投与による脳卒中、一過性脳虚血発作、心筋梗塞等の動脈血栓塞栓症の発現率の上昇が認められた。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（1.9%）

   ショック、アナフィラキシー・infusion reaction（蕁麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、咽頭浮腫等）があらわれることがある。過敏症状が認められた場合は、本剤の投与を中止し、薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド剤、抗ヒスタミン剤等）等の適切な処置をすること。

2. 11.1.2 消化管穿孔（0.9%）

   死亡に至る例が報告されている。消化管穿孔と診断された場合は、重篤な消化管穿孔が再発するおそれがあるので、本剤を再投与しないこと。

3. 11.1.3 瘻孔（0.3%）

   消化管瘻（腸管皮膚瘻、腸管瘻、気管食道瘻等）又は消化管以外の瘻孔（気管支胸膜瘻、泌尿生殖器瘻、胆管瘻等）があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されている。また、気管食道瘻又は重度の瘻孔があらわれた患者では、本剤を再投与しないこと。子宮頸癌を対象とした海外臨床試験では、消化管腟瘻（直腸腟瘻等）（8.3%）、消化管瘻（直腸瘻）（0.5%）、消化管以外の瘻（膀胱腟瘻等）（1.8%）が認められており、また発現例の多くは、骨盤部への放射線治療歴のある患者であったことが報告されている。

4. 11.1.4 創傷治癒遅延

   創傷治癒に影響を及ぼす可能性が考えられ、創傷治癒遅延による創し開（0.5%）及び術後出血（0.4%）等の合併症があらわれることがある。創傷治癒遅延による合併症があらわれた場合は、創傷が治癒するまで本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 **出血（19.3%）

   腫瘍関連出血を含む、消化管出血（吐血、下血）（1.9%）、肺出血（血痰・喀血）（1.2%）、脳出血（0.1%）等があらわれることがある。また、鼻出血（15.0%）、歯肉出血（1.4%）、腟出血（0.1%未満）等の粘膜出血があらわれることがある。重度の出血においては死亡に至る例が報告されているため、肺出血（喀血）又は重度の出血があらわれた場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、このような出血があらわれた患者では、重度の出血が再発するおそれがあるので、本剤を再投与しないこと。

6. 11.1.6 *血栓塞栓症

   脳卒中（頻度不明）、一過性脳虚血発作（0.1%）、心筋梗塞（0.1%未満）、狭心症（0.1%）、脳虚血（頻度不明）、脳梗塞（0.2%）等の動脈血栓塞栓症、及び深部静脈血栓症（0.2%）、肺塞栓症（0.1%）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されている。動脈血栓塞栓症があらわれた患者では、再発時に死亡に至る可能性もあるので、本剤を再投与しないこと。

7. 11.1.7 高血圧性脳症（頻度不明）、高血圧性クリーゼ（頻度不明）

   コントロール不能の高血圧、高血圧性脳症、高血圧性クリーゼがあらわれた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、高血圧性脳症、高血圧性クリーゼが再発するおそれがあるので、このような患者には本剤を再投与しないこと。高血圧の発現率は本剤の用量に相関して上昇する傾向が示唆されている。

8. 11.1.8 可逆性後白質脳症症候群（0.1%未満）

   可逆性後白質脳症症候群（症状：痙攣発作、頭痛、精神状態変化、視覚障害、皮質盲等）があらわれることがあり、高血圧を伴う例と伴わない例が報告されている。観察を十分に行い、可逆性後白質脳症症候群が疑われた場合は、本剤の投与を中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等の適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 ネフローゼ症候群（0.1%未満）

   高度の蛋白尿等の異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。蛋白尿の発現率は本剤の用量に相関して上昇する傾向が示唆されている。

10. 11.1.10 **骨髄抑制

    他の抗悪性腫瘍剤との併用において汎血球減少症（0.1%未満）、好中球減少（24.0%）、白血球減少（23.8%）、貧血（8.5%）、血小板減少（10.2%）があらわれることがある。なお、臨床試験で他の抗悪性腫瘍剤に本剤を併用した群において、併用していない群と比較して、高度の好中球減少症、発熱性好中球減少症の発現頻度が高まることが報告されている。

11. 11.1.11 **感染症（9.9%）

    好中球減少の有無にかかわらず肺炎（0.6%）、敗血症（0.2%）、壊死性筋膜炎（頻度不明）等の感染症があらわれ、死亡に至る例が報告されている。なお、壊死性筋膜炎については、創傷治癒遅延、消化管穿孔、瘻孔に続発した例が報告されている。

12. 11.1.12 うっ血性心不全（0.1%未満）

    乳癌を対象とした海外臨床試験では、グレード3以上の左室機能不全が2.2%の頻度で認められており、また発現例の多くは、アントラサイクリン系薬剤の投与歴、左胸壁への放射線治療歴等のある患者であったことが報告されている。

13. 11.1.13 間質性肺炎（0.4%）
14. 11.1.14 血栓性微小血管症（頻度不明）

    血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群等の血栓性微小血管症があらわれることがある。破砕赤血球を伴う貧血、血小板減少、腎機能障害等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

15. 11.1.15 動脈解離（0.1%未満）

    大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤の投与時には必要量を注射筒で抜き取り、日局生理食塩液に添加して約100mLとする。
   • 〈必要抜き取り量計算式〉
   • 抜き取り量（mL）＝体重（kg）×（1回投与量（mg/kg）÷25（mg/mL））

     1回投与量	必要抜き取り量（mL）計算式
     5mg/kg	抜き取り量（mL）＝体重（kg）×0.2（mL/kg）
     7.5mg/kg	抜き取り量（mL）＝体重（kg）×0.3（mL/kg）
     10mg/kg	抜き取り量（mL）＝体重（kg）×0.4（mL/kg）
     15mg/kg	抜き取り量（mL）＝体重（kg）×0.6（mL/kg）

1. 14.1.2 日局生理食塩液以外は使用しないこと。
2. 14.1.3 用時調製し、調製後は速やかに使用すること。また、残液は廃棄すること。

本剤とブドウ糖溶液を混合した場合、ベバシズマブの力価の減弱が生じるおそれがあるため、ブドウ糖溶液との混合を避け、本剤とブドウ糖溶液の同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わないこと。

1. 15.1.1 海外臨床試験において本剤と化学療法を併用した閉経前女性患者は、化学療法のみを実施した患者と比較して、卵巣機能不全（β-HCG妊娠検査陰性で3カ月以上継続する無月経かつFSH≧30MIU/mL）の発現率が高いとの報告があり、妊孕性低下の可能性が示唆された。なお、本剤中止後にほとんどの患者で卵巣機能の回復が認められているが、本剤の妊孕性への長期的な影響は不明である。
2. 15.1.2 本剤投与後に顎骨壊死が発現したとの報告があり、多くはビスホスホネート系製剤を投与中あるいは投与経験がある患者であった。また、本剤を含む血管新生阻害薬とビスホスホネート系製剤を併用時に顎骨壊死の発現が増加する可能性が示唆されたとの報告がある。
3. 15.1.3 適応外疾患に対する硝子体内（用法・用量外）投与例において、網膜剥離、眼内炎、硝子体出血、網膜出血等の眼障害があらわれることが報告されている。本剤を硝子体内投与するにあたって、本剤の不適切な無菌操作下での小分けにより、重篤な眼感染症があらわれ、失明に至った例が海外で報告されている。また、海外において、心筋梗塞、脳卒中等があらわれることが報告されている^2),3),4)。

1. 15.2.1 ウサギの胚・胎児試験（10～100mg/kgを器官形成期投与）において、胎児体重の減少、吸収胚の増加、外形・骨格異常を有する胎児の増加が認められた。
2. 15.2.2 若齢カニクイザルでは本剤の反復投与（2～50mg/kg、週1回又は週2回投与）により、長骨成長板で骨端軟骨異形成が認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   結腸・直腸癌患者18例にベバシズマブ3、5又は10mg/kg^注1）を90分間点滴静注したときの血清中濃度は以下のとおりであった。ベバシズマブの血清中からの消失は緩やかで、AUCは投与量に比例して増加した⁵⁾。

   • 

     単回投与時の薬物動態パラメータ

     投与量 （mg/kg）	AUCinf （μg・day/mL）	Vd （mL/kg）	CL （mL/day/kg）	t1/2 （day）
     3	852.3±237.4	62.50±11.10	3.80±1.20	12.33±4.52
     5	1387.2±426.9	73.47±18.34	3.94±1.34	13.40±2.82
     10	2810.9±344.8	60.26±8.93	3.61±0.48	11.68±1.74
     N＝6、mean±SD

     注1）本剤の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌に対する承認用量は1回5mg/kg、7.5mg/kg及び10mg/kgである。

2. 16.1.2 反復投与
   • 〈手術不能又は再発乳癌〉

     転移・再発乳癌患者にパクリタキセルとの併用によりベバシズマブ10mg/kgの点滴静注を2週間隔で繰り返したときの血清中ベバシズマブ濃度推移は以下のとおりであった。初回投与70日後（投与6回目）の最低及び最高血清中濃度は各々149.0±37.4（47例）及び397.8±77.9（43例）μg/mLであり、投与6回目以降の濃度はほぼ一定の値を示した⁶⁾。

     

   • 〈扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉

     非小細胞肺癌患者53例にカルボプラチン・パクリタキセル療法との併用によりベバシズマブ15mg/kgの点滴静注を3週間隔で繰り返したときの血清中ベバシズマブ濃度推移は以下のとおりであった。初回投与63日後（投与4回目）の最低及び最高血清中濃度は各々115.9±45.6（20例）及び450.3±97.3（19例）μg/mLであり、投与4回目以降の濃度はほぼ一定の値を示した⁷⁾。

     

3. 16.1.3 母集団薬物動態解析の成績

   491例の患者に1～20mg/kg^注2）の用量のベバシズマブを1週間隔、2週間隔、若しくは3週間隔で点滴静注したときの血清中濃度を用い、母集団薬物動態解析を実施した。2-コンパートメントモデルで解析したときの男性のクリアランスは0.262L/day、女性は0.207L/dayであった。また、中心コンパートメントの分布容積については、男性は3.25L、女性は2.66Lであった（外国人データ）。
   注2）本剤の承認用量は1回5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg及び15mg/kgである。

ウサギに¹²⁵I標識ベバシズマブを単回静脈内投与したところ、いずれの組織においても特異的な取り込みは認められず、本剤の分布はほぼ血漿に限られていた⁸⁾。

ウサギに¹²⁵I標識ベバシズマブを単回静脈内投与したところ、投与48時間後の尿中に未変化体は検出されなかった⁹⁾。

• 〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（JO19380試験）

     未治療の進行・再発結腸・直腸癌患者を対象に、カペシタビン・オキサリプラチン療法（XELOX療法）と本剤1回7.5mg/kg併用投与（21日を1サイクルとし、第1日目に、他剤投与に先立ち本剤を投与）による第Ⅰ/Ⅱ相試験を実施した。奏効率は71.9%（PR41/57例）であった。無増悪生存期間の中央値は336.0日（95%信頼区間：293－380日）であった。,,,
     副作用発現率は、XELOX療法＋本剤群で100%（58/58例）であった。主な副作用は、末梢性感覚ニューロパシー93.1%（54/58例）、食欲不振89.7%（52/58例）、疲労82.8%（48/58例）、手掌・足底発赤知覚不全症候群77.6%（45/58例）、悪心74.1%（43/58例）であった¹⁰⁾。

  2. 17.1.2 国内安全性確認試験（JO18158試験）

     進行・再発結腸・直腸癌を対象に、オキサリプラチン・フルオロウラシル・レボホリナートカルシウム療法（FOLFOX 4療法）と本剤の併用投与による安全性確認試験を、未治療例^注1）には本剤5mg/kg、既治療例^注2）には10mg/kgの用量（14日を1サイクルとし、第1日目に、他剤投与に先立ち本剤を投与）により実施した。奏効率は未治療例79.4%（PR27/34例）で、既治療例で47.8%（PR11/23例）で、全例でSD以上であった（主治医評価）。,,,
     注1）未治療例：初発進行病巣又は再発巣（術後補助療法終了後6カ月以上経過して確認されたもの）に対する化学療法を受けていない患者
     注2）既治療例：先行化学療法において病勢進行・再発の認められた患者
     
     副作用発現率は、本剤5mg/kg群で100%（38/38例）、本剤10mg/kg群で100%（26/26例）であった。主な副作用は、本剤5mg/kg群で食欲不振97.4%（37/38例）、好中球数減少92.1%（35/38例）、悪心86.8%（33/38例）、白血球数減少78.9%（30/38例）、下痢73.7%（28/38例）であり、本剤10mg/kg群で白血球数減少100%（26/26例）、好中球数減少96.2%（25/26例）、食欲不振88.5%（23/26例）、悪心84.6%（22/26例）、血小板数減少80.8%（21/26例）であった¹¹⁾。

  3. 17.1.3 国内第Ⅰ相試験（JO18157試験）

     既治療又は未治療の進行・再発結腸・直腸癌患者18例を対象としたフルオロウラシル・レボホリナートカルシウム療法（5-FU/l-LV療法）と本剤の併用投与（14日を1サイクルとし、第1日目に、他剤投与終了直後に本剤を投与）による第Ⅰ相試験を実施した。奏効率は16.7%（PR3/18例）で、5mg/kgでは6例全例がSD、10mg/kgでは6例中2例がPR、4例がSDであった。,,,
     副作用発現率は、5-FU/l-LV療法＋本剤5mg/kg群で100%（6/6例）、5-FU/l-LV療法＋本剤10mg/kg群で100%（6/6例）であった。主な副作用は、5-FU/l-LV療法＋本剤5mg/kg群で好中球数減少66.7%（4/6例）、白血球数減少66.7%（4/6例）、血小板数減少66.7%（4/6例）、口内炎66.7%（4/6例）であり、5-FU/l-LV療法＋本剤10mg/kg群で食欲不振83.3%（5/6例）、悪心66.7%（4/6例）、鼻出血66.7%（4/6例）、高血圧66.7%（4/6例）であった¹²⁾。

  4. 17.1.4 海外第Ⅲ相無作為化比較試験（NO16966試験）

     未治療の転移性結腸・直腸癌患者において、オキサリプラチン・フルオロウラシル・ホリナートカルシウム療法（FOLFOX 4療法）又はXELOX療法に本剤又はプラセボを投与する2×2要因の二重盲検比較試験を実施した。本剤の用量は、FOLFOX 4療法との併用では5mg/kg（14日を1サイクルとし、第1日目に他剤投与に先立ち本剤を投与）、XELOX療法との併用では7.5mg/kg（21日を1サイクルとし、第1日目に他剤投与に先立ち本剤を投与）とした。その結果、主要解析において、本剤併用群ではこれらのFOLFOX 4療法又はXELOX療法の化学療法のみを受けた場合に比べ、有意な無増悪生存期間の延長が認められた。副次的解析のFOLFOX 4療法＋本剤群とFOLFOX 4療法＋プラセボ群の比較では有意な差は認められなかったが、XELOX療法＋本剤群とXELOX療法＋プラセボ群の比較では有意な無増悪生存期間の延長が認められた。また、副次的評価項目である生存期間については、化学療法に本剤を併用することにより延長傾向が認められた。,,,

     NO16966試験の有効性（優越性検定）に関する成績

     投与群	無増悪生存期間注3）		生存期間注4）
     	中央値（月）	ハザード比	中央値（月）	ハザード比
     化学療法注5）＋ プラセボ群（n＝701）	8.02	0.83 P＝0.0023	19.91	0.89 P＝0.0769
     化学療法注5）＋ アバスチン群（n＝699）	9.36		21.22
     XELOX療法＋ プラセボ群（n＝350）	7.39	0.77 P＝0.0026	19.19	0.84 P＝0.0698
     XELOX療法＋ アバスチン群（n＝350）	9.26		21.36
     FOLFOX 4療法＋ プラセボ群（n＝351）	8.57	0.89 P＝0.1871	20.34	0.94 P＝0.4937
     FOLFOX 4療法＋ アバスチン群（n＝349）	9.40		21.16
     注3）カットオフ日：2006年1月31日、主治医評価による無増悪生存期間 注4）カットオフ日：2007年1月31日 注5）化学療法：FOLFOX 4療法又はXELOX療法

     副作用発現率は、FOLFOX 4療法＋本剤群で98.2%（335/341例）、XELOX療法＋本剤群で98.9%（349/353例）であった。主な副作用は、FOLFOX 4療法＋本剤群で悪心62%（213/341例）、下痢60%（205/341例）、好中球減少症55%（188/341例）、口内炎40%（137/341例）、錯感覚39%（133/341例）、嘔吐37%（127/341例）、疲労37%（127/341例）、鼻出血29%（99/341例）、無力症26%（90/341例）、食欲不振26%（88/341例）であり、XELOX療法＋本剤群で悪心64%（226/353例）、下痢62%（220/353例）、嘔吐44%（157/353例）、手掌・足底発赤知覚不全症候群39%（139/353例）、錯感覚37%（131/353例）、疲労36%（127/353例）、口内炎29%（101/353例）、食欲不振28%（100/353例）、無力症21%（73/353例）、末梢性ニューロパシー20%（69/353例）、好中球減少症20%（69/353例）であった¹³⁾。

  5. 17.1.5 海外第Ⅲ相無作為化比較試験（E3200試験）

     イリノテカン塩酸塩水和物及びフルオロウラシルの治療が無効となった進行又は転移性の結腸・直腸癌患者を対象に、FOLFOX 4療法群を対照とし、FOLFOX 4療法に本剤10mg/kg（14日を1サイクルとし、第1日目に他剤に先立ち本剤を投与）を併用したときの有効性を検討した。その結果、本剤併用群においては、FOLFOX 4療法群に比べ有意な生存期間の延長が認められた。また、副次的評価項目についても、無増悪生存期間の延長と高い奏効率が認められた。,,,

     E3200試験の有効性に関する成績

     投与群	奏効率		無増悪生存期間		生存期間
     	% （有効例）	P値	中央値 （月）	ハザード比	中央値 （月）	ハザード比
     FOLFOX 4 療法群 （n＝292）	8.6 （25）	P＜0.0001	4.5	0.518 P＜0.0001	10.8	0.751 P＝0.0012
     FOLFOX 4 療法＋ アバスチン群 （n＝293）	22.2 （65）		7.5		13.0

     Grade3以上（血液毒性についてはGrade4以上）の副作用発現率は、FOLFOX 4療法＋本剤群で76.3%（219/287例）であった。FOLFOX 4療法群との発現率の差が2%以上であった主な副作用は、疲労18.5%（53/287例）、下痢17.8%（51/287例）、神経障害－感覚性16.4%（47/287例）、悪心10.8%（31/287例）、嘔吐10.1%（29/287例）、脱水8.7%（25/287例）、高血圧6.3%（18/287例）、腹痛5.9%（17/287例）、呼吸困難5.9%（17/287例）、神経障害－その他5.2%（15/287例）であった¹⁴⁾。

  6. 17.1.6 海外第Ⅲ相二重盲検無作為化比較試験（AVF2107g試験）

     未治療の転移性結腸・直腸癌患者を対象に、イリノテカン塩酸塩水和物・フルオロウラシル・ホリナートカルシウム療法（IFL療法）を対照群とし、IFL療法に本剤5mg/kg（14日を1サイクルとし、第1日目に他剤投与終了後に本剤を投与）又はプラセボを併用投与した。その結果、本剤併用群ではIFL療法単独に比べ有意な生存期間及び無増悪生存期間の延長が認められた¹⁵⁾。,,,

     AVF2107g試験の有効性に関する成績

     投与群	無増悪生存期間		生存期間
     	中央値（月）	ハザード比	中央値（月）	ハザード比
     IFL療法＋プラセボ群 （n＝411）	6.28	0.577 P＜0.0001	15.80	0.714 P＜0.0001
     IFL療法＋アバスチン群 （n＝402）	10.58		20.37

     有害事象発現率は、IFL療法＋本剤群で96.7%（379/392例）であった。主な有害事象は、下痢74.7% （293/392例）、白血球減少症44.4%（174/392例）、無力症32.4% （127/392例）、悪心29.8%（117/392例）、蛋白尿28.8%（113/392例）、腹痛26.5%（104/392例）、高血圧24.5%（96/392例）、嘔吐21.7%（85/392例）、疼痛19.4%（76/392例）、食欲不振15.8%（62/392例）であった¹⁶⁾。

  7. 17.1.7 海外第Ⅱ相二重盲検無作為化比較試験（AVF2192g試験）

     イリノテカン塩酸塩水和物の治療に不適と考えられる未治療の転移性結腸・直腸癌患者を対象に、フルオロウラシル・ホリナートカルシウム療法（5-FU/LV療法）を対照群とし、5-FU/LV療法に本剤5mg/kgを併用投与（14日を1サイクルとし、第1日目に他剤投与終了後に本剤を投与）したときの有効性を検討した。その結果、本剤併用群では、5-FU/LV療法単独に比べ有意な無増悪生存期間の延長が認められた¹⁷⁾。,,,

     AVF2192g試験の有効性に関する成績

     投与群	無増悪生存期間		生存期間
     	中央値（月）	ハザード比	中央値（月）	ハザード比
     5-FU/LV療法＋ プラセボ群（n＝105）	5.52	0.496 P＝0.0002	13.24	0.766 P＝0.0942
     5-FU/LV療法＋ アバスチン群（n＝104）	9.17		16.56

     有害事象発現率は、5-FU/LV療法＋本剤群で100%（100/100例）であった。主な有害事象は、下痢84.0%（84/100例）、無力症76.0%（76/100例）、悪心65.0%（65/100例）、腹痛47.0%（47/100例）、食欲不振43.0%（43/100例）、嘔吐40.0%（40/100例）、蛋白尿38.0%（38/100例）、疼痛33.0%（33/100例）、高血圧32.0%（32/100例）、便秘26.0%（26/100例）、貧血26.0%（26/100例）であった¹⁸⁾。
     未治療の転移性結腸・直腸癌を対象とした5-FU/LV療法に本剤を併用した、上記試験を含む3試験の併合解析が行われ、本剤併用群において、対照群に比し生存期間、無増悪生存期間に有意な延長が認められたとの報告がある¹⁹⁾。

• 〈扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
  1. 17.1.8 国内第Ⅱ相試験（JO19907試験）

     未治療の扁平上皮癌を除く進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、カルボプラチン・パクリタキセル療法（CP療法）を対照群とし、CP療法に本剤15mg/kgを併用（21日を1サイクルとし、第1日目に、他剤投与終了後に本剤を投与）した第Ⅱ相試験を実施した。CP療法は両群とも6サイクルまでとし、本剤の投与はCP療法の中止又は終了後も同一用法・用量で病勢進行まで継続した。その結果、本剤併用群では、CP療法に比べ有意な無増悪生存期間の延長及び奏効率の改善が認められた。,,

     JO19907試験の有効性に関する成績

     投与群	無増悪生存期間		奏効率
     	中央値（月）	ハザード比	%	P値
     CP療法単独群 （n＝58）	5.9	0.61 P＝0.0090	31.0	P＝0.0013
     CP療法＋アバスチン群 （n＝117）	6.9		60.7

     副作用発現率は、CP療法＋本剤群で100%（125/125例）であった。主な副作用は、好中球数減少96.8%（121/125例）、脱毛症95.2%（119/125例）、白血球数減少94.4%（118/125例）、末梢性ニューロパシー88.0%（110/125例）、ヘモグロビン減少84.0%（105/125例）であった²⁰⁾。

  2. 17.1.9 海外第Ⅱ/Ⅲ相無作為化比較試験（E4599試験）

     未治療の扁平上皮癌を除く進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、CP療法を対照群とし、CP療法に本剤15mg/kgを併用（21日を1サイクルとし、第1日目に他剤投与終了後に本剤を投与）したときの有効性を検討した。CP療法はいずれの群でも6サイクルまでとし、本剤の投与はCP療法の中止又は終了後も同一用法・用量で病勢進行まで継続した。その結果、本剤併用群では、CP療法に比べ有意な生存期間の延長が認められた²¹⁾。,,

     E4599試験の有効性に関する成績

     投与群	無増悪生存期間		生存期間
     	中央値（月）	ハザード比	中央値（月）	ハザード比
     CP療法単独群 （n＝433）	4.5	0.66 P＜0.001	10.3	0.79 P＝0.003
     CP療法＋アバスチン 15mg/kg群 （n＝417）	6.2		12.3

     Grade3以上の副作用発現率は、本剤15mg/kg＋CP療法群で69.1%（295/427例）であった。主なGrade3以上の副作用は、好中球数減少25.8%（110/427例）、疲労14.5%（62/427例）、呼吸困難9.6%（41/427例）、末梢性感覚ニューロパシー9.1%（39/427例）、高血圧6.3%（27/427例）、感染5.4%（23/427例）、悪心4.9%（21/427例）、食欲不振4.9%（21/427例）、脱水4.7%（20/427例）、嘔吐4.4%（19/427例）であった²²⁾。

  3. 17.1.10 海外第Ⅲ相二重盲検無作為化比較試験（BO17704試験）

     未治療の扁平上皮癌を除く進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、シスプラチン・ゲムシタビン塩酸塩療法（GC療法、ゲムシタビン塩酸塩は国内未承認用法・用量を使用）を対照群とし、GC療法に本剤7.5mg/kg^注6）（未承認）又は15mg/kgを併用投与（21日を1サイクルとし、第1日目に他剤投与終了後に本剤を投与）したときの有効性を検討した。GC療法はいずれの群でも6サイクルまでとし、本剤の投与はGC療法の中止又は終了後も同一用法・用量で病勢進行まで継続した。その結果、本剤7.5mg/kg及び15mg/kg併用群の両群で、GC療法に比べ主要評価項目である無増悪生存期間の有意な延長が認められた。,,

     BO17704試験の有効性に関する成績

     投与群	無増悪生存期間		生存期間
     	中央値（月）	ハザード比	中央値（月）	ハザード比
     GC療法＋プラセボ群 （n＝347）	6.1	0.82 P＝0.0301	13.1	1.03 P＝0.7613
     GC療法＋アバスチン 15mg/kg群 （n＝351）	6.5		13.4
     GC療法＋アバスチン 7.5mg/kg群 （n＝345）	6.7	0.75 P＝0.0082	13.6	0.93 P＝0.4203
     注6）本剤の扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌に対する承認用量は1回15mg/kgである。

     副作用発現率は、本剤7.5mg/kg^注6）＋GC療法群で95.5%（315/330例）、本剤15mg/kg＋GC療法群で95.4%（314/329例）であった。主な副作用は、本剤7.5mg/kg^注6）＋GC療法群で悪心54.8%（181/330例）、好中球減少症48.5%（160/330例）、嘔吐47.0%（155/330例）、血小板減少症37.0%（122/330例）、貧血33.3%（110/330例）、疲労27.9%（92/330例）、食欲不振24.5%（81/330例）、鼻出血23.9%（79/330例）、便秘20.9%（69/330例）、高血圧20.9%（69/330例）であり、本剤15mg/kg＋GC療法群で悪心55.6%（183/329例）、好中球減少症45.9%（151/329例）、嘔吐45.3%（149/329例）、血小板減少症34.3%（113/329例）、疲労30.7%（101/329例）、貧血30.4%（100/329例）、鼻出血28.9%（95/329例）、高血圧28.9%（95/329例）、食欲不振27.4%（90/329例）、脱毛症21.3%（70/329例）であった²³⁾。

  4. 17.1.11 海外第Ⅱ相無作為化比較試験（AVF0757g試験）

     未治療の進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象に、CP療法を対照群とし、CP療法に本剤7.5mg/kg^注6）（未承認）又は15mg/kgを併用（21日を1サイクルとし、第1日目に他剤投与終了後に本剤を投与）したときの有効性を検討した。CP療法はいずれの群でも6サイクルまでとし、本剤の投与はCP療法の中止又は終了後も同一用法・用量で病勢進行又は18サイクルまで継続した。扁平上皮癌患者を除いて解析した結果、本剤15mg/kg併用群では、CP療法に比べTime to disease progression（TTP）の有意な延長及び奏効率の改善が認められた。,,

     AVF0757g試験の有効性に関する成績

     投与群	TTP		奏効率
     	中央値（月）	ハザード比	%	P値
     CP療法単独群 （n＝25）	4.0	―	12.0	―
     CP療法＋アバスチン 15mg/kg群（n＝32）	7.4	0.41 P＝0.0028	31.3	P＝0.0857
     CP療法＋アバスチン 7.5mg/kg群（n＝22）	4.3	0.85 P＝0.5963	31.8	P＝0.0976

     副作用発現率は、本剤7.5mg/kg^注6）＋CP療法群で81.8%（18/22例）、本剤15mg/kg＋CP療法群で90.3%（28/31例）であった。主な副作用は、本剤7.5mg/kg^注6）＋CP療法群で鼻出血36.4%（8/22例）、発疹31.8%（7/22例）、疲労27.3%（6/22例）、好中球減少症22.7%（5/22例）、関節痛22.7%（5/22例）、悪心13.6%（3/22例）、喀血13.6%（3/22例）、下痢9.1%（2/22例）、口内炎9.1%（2/22例）、呼吸困難9.1%（2/22例）、脱毛症9.1%（2/22例）であり、本剤15mg/kg＋CP療法群で疲労41.9%（13/31例）、鼻出血35.5%（11/31例）、下痢29.0%（9/31例）、関節痛22.6%（7/31例）、悪心19.4%（6/31例）、口内炎19.4%（6/31例）、無力症19.4%（6/31例）、脱毛症19.4%（6/31例）、好中球減少症16.1%（5/31例）、頭痛16.1%（5/31例）、発疹16.1%（5/31例）であった²⁴⁾。

• 〈手術不能又は再発乳癌〉
  1. 17.1.12 国内第Ⅱ相試験（JO19901試験）

     HER 2陰性で転移・再発乳癌に対する化学療法未治療患者を対象に、パクリタキセルと本剤10mg/kgを併用（28日を1サイクルとし、第1日目、8日目、15日目にパクリタキセルを、第1日目、15日目にパクリタキセル投与終了後に本剤を投与）した第Ⅱ相試験を実施した。有害事象によりいずれかの薬剤を中止した場合、もう一方の薬剤を単剤にて、同一用法・用量で病勢進行まで継続投与可能とした。無増悪生存期間の中央値は12.9カ月（95%信頼区間：11.1-18.2カ月）、奏効率は73.5%（CR 5/117例、PR 81/117例）であった²⁵⁾。,,
     副作用発現率は、本剤10mg/kg＋パクリタキセルで100%（120/120例）であった。主な副作用は、脱毛症98.3%（118/120例）、白血球数減少85.0%（102/120例）、好中球数減少75.8%（91/120例）、末梢性ニューロパシー75.0%（90/120例）、鼻出血70.8%（85/120例）、尿中蛋白陽性59.2%（71/120例）、爪の障害53.3%（64/120例）、疲労50.8%（61/120例）、食欲不振50.8%（61/120例）、味覚異常48.3%（58/120例）であった²⁶⁾。

  2. 17.1.13 海外第Ⅲ相無作為化比較試験（E2100試験）

     HER 2陰性^注7）で転移・再発乳癌に対する化学療法未治療患者を対象に、パクリタキセル（PTX）療法を対照群とし、PTX療法に本剤10mg/kgを併用（28日を1サイクルとし、第1日目、8日目、15日目にPTXを、第1日目、15日目にPTX投与終了後に本剤を投与）したときの有効性を検討した。有害事象によりいずれかの薬剤を中止した場合、もう一方の薬剤を単剤にて、同一用法・用量で病勢進行まで継続投与可能とした。第1回中間解析（2005年2月9日データカットオフ）の結果に基づき、試験は早期有効中止された。本剤併用群では、PTX療法単独に比べ主要評価項目である無増悪生存期間（独立判定委員会評価）の有意な延長が認められた。一方、副次的評価項目である生存期間については、PTX療法に本剤を併用することによる有意な延長は認められなかった²⁷⁾。,,,

     E2100試験の有効性に関する成績

     投与群	無増悪生存期間		生存期間
     	中央値（月）	ハザード比	中央値（月）	ハザード比
     PTX療法単独群 （n＝354）	5.8	0.483 P＜0.0001	24.8	0.869 P＝0.1374
     PTX療法＋アバスチン群 （n＝368）	11.3		26.5

     

     

     注7）E2100試験では、トラスツズマブ（遺伝子組換え）既治療のHER 2陽性乳癌患者、及びトラスツズマブ（遺伝子組換え）を含む治療が適応にならないHER 2発現不明乳癌患者も登録可能であった。
     
     Grade3以上（血液毒性についてはGrade4以上）の副作用発現率は、本剤＋PTX療法群で67.8%（246/363例）であった。主な副作用は、末梢性感覚ニューロパシー24.2%（88/363例）、高血圧15.2%（55/363例）、疲労10.5%（38/363例）、感染9.6%（35/363例）、好中球数減少5.5%（20/363例）、筋力低下4.4%（16/363例）、呼吸困難4.4%（16/363例）、下痢3.9%（14/363例）、嘔吐3.9%（14/363例）、悪心3.9%（14/363例）であった²⁸⁾。

• 〈悪性神経膠腫〉
  1. 17.1.14 国内第Ⅱ相試験（JO22506試験）

     既治療の再発悪性神経膠腫患者（膠芽腫29例、退形成性星細胞腫1例、退形成性乏突起星細胞腫1例）を対象に、本剤10mg/kgの2週間隔投与時の有効性を検討した。再発の膠芽腫患者29例における6カ月無増悪生存率は33.9%、1年生存率は34.5%、奏効率は27.6%であった。無増悪生存期間及び生存期間の中央値はそれぞれ3.3カ月及び10.5カ月であった²⁹⁾。,,
     副作用発現率は、96.8%（30/31例）であった。主な副作用は、尿中蛋白陽性41.9%（13/31例）、高血圧32.3%（10/31例）、下痢22.6%（7/31例）、鼻出血22.6%（7/31例）、ALT増加16.1%（5/31例）、好中球数減少16.1%（5/31例）、白血球数減少16.1%（5/31例）、血中Al-P増加12.9%（4/31例）、便秘9.7%（3/31例）、口内炎9.7%（3/31例）であった³⁰⁾。

  2. 17.1.15 国際共同第Ⅲ相二重盲検無作為化比較試験（BO21990試験）

     初発の膠芽腫患者を対象に、放射線照射とテモゾロミドによる術後補助療法（RT/T療法）に本剤又はプラセボを併用する二重盲検無作為化比較試験を実施した。本剤の用量は、放射線照射とテモゾロミド（1日1回連日投与）の併用期間（6週間）中は、10mg/kg（第1日目から2週間隔、4回投与）とし、テモゾロミドの4週間休薬期間中は本剤も休薬した。その後、テモゾロミドの維持療法期間（28日を1サイクルとし、第1日目から第5日目まで1日1回投与を6サイクルまで実施）中は、本剤10mg/kg（28日を1サイクルとして、第1日目、15日目に投与）を併用投与した。テモゾロミド維持療法終了後は本剤の用量を15mg/kg（21日を1サイクルとし、第1日目に投与）とし、病勢進行まで継続投与した。その結果、本剤併用群では、プラセボ併用群に比べて主要評価項目である無増悪生存期間の有意な延長が認められた。もう1つの主要評価項目である生存期間には、有意な延長は認められなかった³¹⁾。,,,

     BO21990試験の有効性に関する成績

     投与群	無増悪生存期間		生存期間
     	中央値（月）	ハザード比	中央値（月）	ハザード比
     RT/T療法＋プラセボ群 （n＝463）注8）	6.2	0.64 P＜0.0001	16.7	0.88 P＝0.0987
     RT/T療法＋アバスチン群 （n＝458）注9）	10.6		16.8
     注8）日本人患者25例を含む。 注9）日本人患者19例を含む。

     副作用発現率は、本剤＋RT/T療法群で92.7%（430/464例）であった。主な副作用は、悪心39.9%（185/464例）、脱毛症35.1%（163/464例）、疲労33.2%（154/464例）、血小板減少症31.3%（145/464例）、高血圧29.3%（136/464例）、嘔吐23.5%（109/464例）、鼻出血16.4%（76/464例）、食欲減退16.2%（75/464例）、便秘15.5%（72/464例）、好中球減少症13.6%（63/464例）であった³²⁾。

• 〈卵巣癌〉
  1. 17.1.16 国際共同第Ⅲ相二重盲検無作為化比較試験（GOG-0218試験）

     化学療法未治療の上皮性卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌患者を対象に、カルボプラチン・パクリタキセル療法（CP療法）を対照群（CPP群^注10））とし、CP療法に本剤15mg/kgを併用投与したCPB15群^注11）及び本剤15mg/kgを併用・継続投与したCPB15＋群^注12）の3群による有効性を検討した。CP療法はいずれの群でも6サイクルまでとし、本剤又はプラセボは投与開始から病勢進行又は21サイクルまで投与した。その結果、CPB15＋群で、CPP群に比べ主要評価項目である無増悪生存期間の有意な延長が認められた。なお、CPB15群では、有意な無増悪生存期間の延長は認められなかった。,,,
     注10）21日を1サイクルとし、CP療法の2サイクル目から第1日目に他剤投与終了後にプラセボを投与し、CP療法の中止又は終了後もプラセボを継続投与した群
     注11）21日を1サイクルとし、CP療法の2サイクル目から第1日目に他剤投与終了後に本剤を投与し、CP療法の中止又は終了後はプラセボを継続投与した群
     注12）21日を1サイクルとし、CP療法の2サイクル目から第1日目に他剤投与終了後に本剤を投与し、CP療法の中止又は終了後も本剤を継続投与した群

     GOG-0218試験の有効性に関する成績

     投与群	無増悪生存期間注13）			生存期間注14）
     	イベント数	中央値 （月）	ハザード比	イベント数	中央値 （月）	ハザード比
     CPP群 （n＝625）	375	10.4	―	299	40.6	―
     CPB15群 （n＝625）	356	11.8	0.84 片側 P＝0.0118注15）	309	38.8	1.065 片側 P＝0.2197
     CPB15＋群 （n＝623）	317	14.1	0.71 片側 P＜0.0001注15）	270	43.8	0.879 片側 P＝0.0641
     注13）カットオフ日：2009年9月29日 注14）カットオフ日：2011年8月26日 注15）有意水準0.0116

     日本人部分集団における有効性に関する成績^注16）

     投与群	無増悪生存期間注17）
     	イベント数	中央値（月）	ハザード比［95%信頼区間］
     CPP群（n＝20）	8	14.5	―
     CPB15群（n＝12）	3	NE注18）	0.44［0.09、2.20］
     CPB15＋群（n＝12）	3	NE注18）	0.71［0.14、3.77］
     注16）日本人部分集団のイベント数は少なく、有効性について結論は得られていない。 注17）カットオフ日：2010年2月25日 注18）NE：not estimable

     副作用発現率は、CPB15群で99.2%（602/607例）、CPB15＋群で99.7%（606/608例）であった。主な副作用は、CPB15群で好中球数減少94.6%（574/607例）、白血球数減少94.4%（573/607例）、ヘモグロビン減少90.0%（546/607例）、疲労69.7%（423/607例）、血小板数減少69.2%（420/607例）、末梢性感覚ニューロパシー63.1%（383/607例）、脱毛症49.9%（303/607例）、悪心49.4%（300/607例）、便秘41.2%（250/607例）、下痢31.8%（193/607例）であり、CPB15＋群で好中球数減少94.7%（576/608例）、白血球数減少94.1%（572/608例）、ヘモグロビン減少90.3%（549/608例）、疲労77.5%（471/608例）、血小板数減少70.4%（428/608例）、末梢性感覚ニューロパシー63.5%（386/608例）、悪心55.1%（335/608例）、脱毛症50.3%（306/608例）、便秘42.9%（261/608例）、関節痛34.2%（208/608例）であった^33)注19）。
     注19）カットオフ日：2010年2月5日

• 〈進行又は再発の子宮頸癌〉
  1. 17.1.17 海外第Ⅲ相無作為化比較試験（GOG-0240試験）

     全身化学療法未治療の手術又は放射線療法による根治療法の対象とならない進行又は再発^注20）の子宮頸癌患者を対象に、化学療法（シスプラチン・パクリタキセル療法^注21）又はパクリタキセル・ノギテカン塩酸塩療法^注22））を対照群とし、化学療法に本剤15mg/kgを併用^注23）したときの有効性を検討した。その結果、本剤併用群では、対照群に比べ主要評価項目である生存期間の有意な延長が認められた³⁴⁾。,,

     GOG-0240試験の有効性に関する成績

     投与群	生存期間
     	中央値（月）	ハザード比
     化学療法群 （n＝225）	12.9	0.74 片側 P＝0.0066注24）
     化学療法＋アバスチン群 （n＝227）	16.8
     注20）FIGO分類ⅣB期及び治療抵抗性を含む。 注21）21日を1サイクルとし、以下の①～③から患者ごとに選択。 ①第1日目にパクリタキセル135mg/m2を24時間かけて静脈内投与し、第2日目にシスプラチン50mg/m2を静脈内投与する。 ②第1日目にパクリタキセル175mg/m2を3時間かけて静脈内投与し、シスプラチン50mg/m2を静脈内投与する。 ③第1日目にパクリタキセル175mg/m2を3時間かけて静脈内投与し、第2日目にシスプラチン50mg/m2を静脈内投与する。 注22）21日を1サイクルとし、第1日目にパクリタキセル175mg/m2を3時間かけて静脈内投与し、第1～3日目にノギテカン塩酸塩0.75mg/m2を静脈内投与する。 注23）シスプラチン・パクリタキセル療法との併用の場合：21日を1サイクルとし、第1又は2日目に他剤投与終了後に本剤15mg/kgを静脈内投与する。 パクリタキセル・ノギテカン塩酸塩療法との併用の場合：21日を1サイクルとし、第1日目に他剤投与終了後に本剤15mg/kgを静脈内投与する。 注24）有意水準0.0140

     副作用発現率は、化学療法＋本剤群で98.2%（214/218例）であった。主な副作用は、疲労79.4%（173/218例）、脱毛症61.9%（135/218例）、悪心61.9%（135/218例）、末梢性感覚ニューロパシー60.1%（131/218例）、便秘45.9%（100/218例）、下痢36.7%（80/218例）、嘔吐33.5%（73/218例）、食欲減退33.5%（73/218例）、高血圧28.9%（63/218例）、腹痛27.5%（60/218例）であった³⁵⁾。

• 〈切除不能な肝細胞癌〉
  1. 17.1.18 国際共同第Ⅲ相臨床試験（YO40245（IMbrave150）試験）

     全身化学療法歴のないChild-Pugh分類Aの切除不能な肝細胞癌患者^注25）501例（日本人61例を含む）を対象に、本剤15mg/kgとアテゾリズマブ（遺伝子組換え）（本剤併用群、336例）の併用投与の有効性及び安全性を、ソラフェニブ（対照群、165例）と比較する第Ⅲ相ランダム化試験を実施した^注26）。中間解析の結果、501例（日本人61例を含む）のITT集団において、本剤併用群で対照群と比較して、主要評価項目の一つである全生存期間の有意な延長が認められ（ハザード比［95%信頼区間］0.58［0.42, 0.79］、P=0.0006［層別log-rank検定］、有意水準両側0.0033）、中央値［95%信頼区間］は本剤併用群で中央値未達［推定不能］、対照群で13.2［10.4, 推定不能］カ月であった。もう一つの主要評価項目である無増悪生存期間の有意な延長が認められ（ハザード比［95%信頼区間］0.59［0.47, 0.76］、P<0.0001［層別log-rank検定］、有意水準両側0.002）、中央値［95%信頼区間］は本剤併用群で6.8［5.7, 8.3］カ月、対照群で4.3［4.0, 5.6］カ月であった。また、日本人患者（本剤併用群35例、対照群26例）におけるITT 集団の全生存期間の中央値［95%信頼区間］は、本剤併用群で中央値未達［推定不能］、対照群で14.9［推定不能］カ月であり（ハザード比［95%信頼区間］：1.71［0.50, 5.84］）、無増悪生存期間の中央値［95%信頼区間］は、本剤併用群で中央値未達［6.4, 推定不能］カ月、対照群で7.7［4.2, 12.7］カ月であった（ハザード比［95%信頼区間］：0.85［0.39, 1.86］）。,
     本剤とアテゾリズマブ（遺伝子組換え）が投与された329例（日本人35例を含む）において276例（83.9%）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は、高血圧78例（23.7%）、蛋白尿62例（18.8%）、疲労50例（15.2%）、AST増加46例（14.0%）、そう痒症43例（13.1%）、注入に伴う反応36例（10.9%）、下痢34例（10.3%）、ALT増加34例（10.3%）、食欲減退33例（10.0%）等であった³⁶⁾。
     注25）局所療法（経皮的エタノール注入療法、ラジオ波焼灼療法、マイクロ波凝固療法、肝動脈塞栓療法/肝動脈化学塞栓療法、放射線療法等）の適応となる患者は除外された。
     注26）本剤併用群では本剤15mg/kg及びアテゾリズマブ（遺伝子組換え）1200mgを3週間間隔で投与し、対照群ではソラフェニブ400mgを1日2回投与した。

     

• 〈神経線維腫症2型〉
  1. 17.1.19 **国内第Ⅱ相試験（FMU2019-01-NF2試験）（jRCT2080224914）

     前庭神経鞘腫を有する神経線維腫症2型患者62例を対象に、本剤5mg/kgの2週間間隔投与の有効性、安全性をプラセボと比較する第Ⅱ相無作為化比較試験を実施した。初期治療期間は48週間で、前半22週時までは本剤5mg/kg又はプラセボを2週間間隔で投与し、24週以降46週時までは全例に本剤5mg/kgを2週間間隔で投与した。初期治療期完了後（治験薬投与開始48週時）からは経過観察期間（治験薬投与開始96週時まで）であり、初期治療期完了後に最高語音明瞭度の評価に基づきレスポンダー^注27）と判定され、かつ経過観察期間中に再増悪^注28）したと担当医により判断された場合には、再治療として、本剤5mg/kgを2週間間隔で6回投与可能とされた。また、治験薬に不忍容の場合には休薬又は中止することとされた。
     主要評価項目である治験薬投与開始24週時点の最高語音明瞭度の評価に基づくレスポンダー^注27）の割合は下表のとおりであり、本剤群とプラセボ群の間に統計学的に有意な差は認められなかった。

     24週時点のレスポンダー^注27）の割合

     本剤 （N=31） 例数（割合（%））［95%信頼区間］	プラセボ （N=31） 例数（割合（%））［95%信頼区間］	群間差 ［95%信頼区間］	P値注29）
     5（16.1） ［5.5, 33.7］	1（3.2） ［0.1, 16.7］	12.9 ［-1.5, 27.3］	0.0858

     治験薬投与開始48週時点までの最高語音明瞭度及び前庭神経鞘腫の腫瘍体積のベースラインからの変化量の平均値は下表のとおりであった。

     48週時点までのベースラインからの変化量

     	最高語音明瞭度（%） の変化量 （平均値±標準偏差）		前庭神経鞘腫の 腫瘍体積減少率（%） （平均値±標準偏差）
     投与群	本剤	プラセボ注30）	本剤	プラセボ注30）
     標的病変注31）数	37	39	36	39
     ベースライン値注32）	46.7±23.1	41.5±26.6	4.4±4.7	5.9±5.9
     24週	9.5±16.5	-2.1±18.8	14.1±15.2	-7.0±12.8
     36週	9.1±18.6	1.7±17.5	14.3±19.8	6.8±19.2
     48週	8.1±19.6	2.6±18.6	14.6±17.0	8.7±19.9

     また、経過観察期である治験薬投与開始96週時点の最高語音明瞭度及び前庭神経鞘腫の腫瘍体積のベースラインからの変化量の記述統計量は下表のとおりであった。

     96週時点のベースラインからの変化量

     	最高語音明瞭度（%） の変化量		前庭神経鞘腫の 腫瘍体積減少率（%）
     投与群	本剤	プラセボ注30）	本剤	プラセボ注30）
     標的病変注31）数	13	8	36	39
     平均値±標準偏差	-1.4 ±18.0	-16.5 ±20.3	6.5 ±19.6	4.4 ±25.4
     中央値	0.0	-19.0	7.5	4.5
     最小値,最大値	-34.0, 34.0	-48.0, 16.0	-50.6, 59.3	-57.8, 63.3
     経過観察期において、再増悪患者に対する再治療は2例に実施された。再治療例2例における再増悪時の最高語音明瞭度は、それぞれ測定不能（0%に相当）及び42%であり、再治療開始12週後の最高語音明瞭度は48%及び46%であった。また、再増悪時を基準とした再治療開始12週後の前庭神経鞘腫の腫瘍体積減少率は、それぞれ18.9%減少及び26.8%減少であった。,,, 注27）少なくとも標的病変注31）の一方において、最高語音明瞭度（%）のベースラインからの変化量が+20%以上、かつ、その値が50%以上。標的病変注31）において最高語音明瞭度のベースラインからの変化量が-20%を超えない。 注28）最高語音明瞭度（%）の値が治験薬投与開始48週時と比較して20%以上悪化。 注29）χ2検定、有意水準両側0.05 注30）24週以降は本剤を投与した。 注31）放射線未治療かつ最高語音明瞭度が80%以下かつ純音聴力検査による平均聴力レベル（4分法）0～100dBである病変。 注32）「最高語音明瞭度」での単位は（%）、「前庭神経鞘腫の腫瘍体積」での単位は（cm3）。

     本剤が投与された61例において57.4%（35/61例）に副作用が認められた。主な副作用（10%以上）は高血圧18.0%（11/61例）であった³⁷⁾。

**ベバシズマブは、ヒト血管内皮増殖因子（VEGF）に対する遺伝子組換え型ヒト化モノクローナル抗体である。VEGFは、血管内皮細胞の細胞分裂促進・生存を制御するとともに血管透過性の亢進に関与するサイトカインであり、種々の癌細胞及び神経線維腫症2型患者の前庭神経鞘腫において発現が亢進している^38),39),40)。ベバシズマブは、ヒトVEGFと特異的に結合することにより、VEGFと血管内皮細胞上に発現しているVEGF受容体との結合を阻害する⁴¹⁾。ベバシズマブはVEGFの生物活性を阻止することにより、腫瘍組織での血管新生を抑制し、腫瘍の増殖を阻害する^41),42)。また、VEGFにより亢進した血管透過性を低下させ、腫瘍組織で亢進した間質圧を低減する⁴²⁾。神経線維腫症2型患者の前庭神経鞘腫においても、VEGFの生物活性を阻害することにより、腫瘍体積を減少させると考えられる⁴⁰⁾。

**ヒト癌細胞株をヌードマウス又はヌードラットに移植し、ベバシズマブ又は親抗体（マウス抗体）であるA4.6.1抗体を投与することにより、大腸癌（COLO205、HM7、LSLiM6）、肺癌（A549）、乳癌（MX-1、MDA-MB-435）、膠芽腫（U-87MG）、卵巣癌（SKOV-3）等広範な癌腫に対し抗腫瘍活性を認めた^{43),44),45),46),47)}。また、ヒト大腸癌（HM7）を用いた実験的癌転移モデルにおいて、肝臓への転移を抑制した⁴³⁾。化学療法あるいは放射線療法にベバシズマブ又は親抗体を併用することにより、抗腫瘍効果の増強作用を示した^{43),44),45),46),47)}。神経線維腫症2型患者のシュワン細胞腫由来のヒトHEI193細胞株をヌードマウスの頭蓋内又は坐骨神経に移植したモデルにおいて、ベバシズマブの腫瘍成長抑制効果が観察された⁴⁸⁾。