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1. 9.1.1 安静時呼吸困難等の症候性の肺疾患のある患者

   肺臓炎があらわれることがある。

2. 9.1.2 左室駆出率（LVEF）が低下している患者

   LVEF低下を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 以下のような心機能の低下するおそれのある患者

   心不全等の心障害があらわれるおそれがある。

   • アントラサイクリン系薬剤の投与歴のある患者
   • 胸部への放射線治療中の患者又はその治療歴のある患者
   • うっ血性心不全若しくは治療を要する重篤な不整脈のある患者又はその既往歴のある患者
   • 冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等）の患者又はその既往歴のある患者
   • 高血圧症の患者又はその既往歴のある患者
4. 9.1.4 血小板数減少のある患者

   出血のおそれがある。

肝機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 9.4.1 **妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後7カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
2. 9.4.2 **男性には、本剤投与中及び最終投与後4カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。本剤を構成するトラスツズマブを投与した妊婦に羊水過少が起きたとの報告がある。また、羊水過少を発現した症例で、胎児・新生児の腎不全、胎児発育遅延、新生児呼吸窮迫症候群、胎児の肺形成不全等が認められ死亡に至った例も報告されている。本剤を構成するDM1の類薬であるメイタンシンを用いた動物実験において、催奇形性及び胎児毒性が報告されている。,

授乳しないことが望ましい。ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、本剤を構成するトラスツズマブを用いた動物実験において、乳汁への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

心機能、肝・腎機能検査、血液検査を行うなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

1. 11.1.1 間質性肺疾患（1.3%）

   呼吸困難、咳嗽、疲労、肺浸潤、急性呼吸窮迫症候群等の症状を伴う肺臓炎、間質性肺炎又は放射線肺臓炎があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている。

2. 11.1.2 心障害（2.4%）

   左室駆出率（LVEF）低下、うっ血性心不全等の心障害があらわれることがあり、重度の心障害に至った例も報告されている。

3. 11.1.3 過敏症（1.7%）

   アナフィラキシー等の重度の過敏症があらわれることがある。

4. 11.1.4 Infusion reaction（5.4%）

   呼吸困難、低血圧、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、紅潮、悪寒、発熱等を含むInfusion reactionがあらわれることがあり、本剤投与中又は投与開始後24時間以内に多く報告されている。これらの症状は、主に本剤の初期の投与時にあらわれやすい。異常が認められた場合には投与中止等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。また、重度のInfusion reactionがあらわれた場合には直ちに投与を中止すること。

5. 11.1.5 肝機能障害（28.2%）、肝不全（頻度不明）

   AST増加（23.2%）、ALT増加（18.5%）、血中ビリルビン増加（5.1%）等の肝機能障害があらわれることがある。肝機能検査値異常を伴う重度の肝機能障害、肝不全が認められ、死亡に至った例も報告されている。また、結節性再生性過形成があらわれることがあるので、結節性再生性過形成が診断された場合には、投与を中止すること。

6. 11.1.6 血小板減少症（28.0%）

   血小板減少症があらわれることがあり、頭蓋内出血等の重度の出血（0.2%）により死亡に至った例も報告されている。

7. 11.1.7 末梢神経障害（13.8%）

   しびれ等の末梢神経障害があらわれることがある。

1. 14.1.1 調製時には、日局注射用水、日局生理食塩液以外は使用しないこと。
2. 14.1.2 日局注射用水（点滴静注用100mg：5mL、点滴静注用160mg：8mL）により溶解してトラスツズマブ　エムタンシン（遺伝子組換え）20mg/mLの濃度にした後、必要量を注射筒で抜き取り、直ちに日局生理食塩液250mLに希釈すること。
3. 14.1.3 溶解時は静かにバイアルを回転させ、完全に溶解すること。
4. 14.1.4 用時調製し、調製後は速やかに使用すること。また、残液は廃棄すること。

1. 14.2.1 0.2又は0.22μmインラインフィルター（ポリエーテルスルホン製又はポリスルホン製）を通して投与すること。
2. 14.2.2 他剤との混注をしないこと。
3. 14.2.3 ブドウ糖溶液との混合を避け、本剤とブドウ糖溶液の同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わないこと。
4. 14.2.4 点滴静注に際し、薬液が血管外に漏れると、投与部位における紅斑、圧痛、皮膚刺激、疼痛、腫れ、壊死

   等の事象をおこすことがあるので薬液が血管外に漏れないように投与すること。

**本剤を構成するメイタンシン誘導体であるDM1のラット骨髄を用いた小核試験で小核誘発性が認められた。,

1. 16.1.1 単回投与時

   日本人のHER2陽性進行・再発乳癌患者10例に本剤1.8、2.4又は3.6mg/kg^注1）を90分（±10分）間点滴静注したときのトラスツズマブ　エムタンシンの血清中濃度推移は以下のとおりであった。C_max及びAUC_infはいずれも投与量の増加に応じて増加した。CL及びV_d,ssは投与群間で同様の値の範囲内にあった。t_1/2は投与群間で大きく異ならなかった。以上のことから、血清中トラスツズマブ　エムタンシンの薬物動態は検討した範囲内で線形性を示した¹⁾。日本人のHER2陽性進行・再発乳癌患者30例に本剤3.6mg/kgを点滴静注したときのV_d,ssの平均値は54.9mL/kgであり、ほぼ血漿容量に相当した²⁾。
   注1）承認された用法・用量は3.6mg/kg（体重）を3週間間隔投与である。

   

   単回投与時のトラスツズマブ　エムタンシンの
   薬物動態パラメータ

   投与量 （mg/kg）	Cmax （μg/mL）	AUCinf （μg・day/mL）	t1/2 （day）	CL （mL/day/kg）	Vd,ss （mL/kg）
   1.8 （n=1）	35.3	141	2.39	12.9	57.1
   2.4 （n=4）	43.4 ±15.2	204 ±70.5	2.88 ±0.317	13.4 ±6.34	67.6 ±20.3
   3.6 （n=5）	82.0 ±10.0	346 ±41.1	3.74 ±1.15	10.6 ±1.26	59.1 ±6.62
   平均値±標準偏差

2. 16.1.2 反復投与時

   日本人のHER2陽性進行・再発乳癌患者32例に本剤3.6mg/kgを3週間間隔で90分間（±10分、忍容性が確認された場合、2回目以降30分間（±10分）に短縮可能）点滴静注したときのトラスツズマブ　エムタンシンの血清中濃度推移は以下のとおりであった。血清中トラスツズマブ　エムタンシンの蓄積はほとんど認められなかった³⁾。

   

1. 16.3.1 血漿蛋白結合

   本剤を構成するDM1をヒト血漿に20ng/mLの濃度で添加した際の血漿蛋白結合率は93.2%であった⁴⁾。

トラスツズマブ　エムタンシンは主として細胞内のリソゾームにより異化を受けると推測される。血漿中代謝物として、DM1及びMCC-DM1^注2）がトラスツズマブ　エムタンシンと比較して低い濃度で検出された。日本人のHER2陽性進行・再発乳癌患者に本剤3.6mg/kgを点滴静注したときのサイクル1における血漿中DM1及び血漿中MCC-DM1はともに投与後30分にピーク値を示し、その値は各々3.79±0.950ng/mL（28例）、8.65±3.03ng/mL（28例）であった。Lys-MCC-DM1^注3）はほとんど検出されなかった³⁾。ヒト肝ミクロソーム等を用いたin vitro試験で、DM1は主としてCYP3A4及び一部CYP3A5で代謝されることが示唆された⁵⁾。
注2）MCC-DM1：DM1とMCCリンカーが結合した状態で遊離した代謝物
注3）Lys-MCC-DM1：リシン残基とともにMCC-DM1が遊離した代謝物

In vitro試験から、DM1はP-糖蛋白質（P-gp）の基質であることが示唆された⁶⁾。またDM1を³H標識したトラスツズマブ　エムタンシンをラットに単回静脈内投与したとき、DM1、Lys-MCC-DM1及びMCC-DM1を含む異化代謝物は主に糞中に排泄され（50%）、尿中への排泄は少なかった（8.2%）⁷⁾。

1. 16.6.1 肝機能障害患者での薬物動態

   HER2陽性進行・再発乳癌のうち、肝機能障害患者18例［軽度（Child-Pugh分類A）：10例、中等度（Child-Pugh分類B）：8例］及び正常肝機能患者10例に本剤3.6mg/kgを3週間間隔で点滴静注したとき、トラスツズマブ エムタンシンのAUCの平均値は、軽度及び中等度肝機能障害患者で、サイクル1では正常肝機能患者と比べそれぞれ38%及び67%低く、サイクル3では正常肝機能患者と同程度であった。また、DM1、MCC-DM1、Lys-MCC-DM1は、肝機能障害患者と正常肝機能患者とで同程度であり、いずれもトラスツズマブ エムタンシンと比べ低い濃度で検出された⁸⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 HER2陽性進行・再発乳癌患者を対象とした国内第Ⅱ相臨床試験（JO22997試験）

   トラスツズマブ及び化学療法既治療のHER2陽性の進行・再発乳癌を対象として、本剤3.6mg/kgを3週間間隔で73例に投与した。奏効率は38.4%であった³⁾。
   本剤が投与された73例において、副作用が67例（91.8%）に認められた。主な副作用は、倦怠感32例（43.8%）、鼻出血30例（41.1%）、悪心29例（39.7%）、発熱23例（31.5%）、食欲減退21例（28.8%）、血小板数減少20例（27.4%）、AST増加15例（20.5%）等であった。

2. 17.1.2 HER2陽性進行・再発乳癌患者を対象とした海外第Ⅲ相ランダム化比較試験（TDM4370g試験［EMILIA試験］）

   タキサン系薬剤及びトラスツズマブ既治療のHER2陽性進行・再発乳癌を対象に、カペシタビン＋ラパチニブ（Cap+Lap）の併用療法を対照群として、本剤3.6mg/kgを3週間間隔で490例に投与した（有効性評価例は495例）。主要評価項目である独立判定委員会評価による無増悪生存期間の最終解析及び全生存期間の中間解析（目標イベント数である632イベントのうち、331イベントが発生した時点）について、Cap+Lap群に対する本剤群の有意な延長が認められた⁹⁾。
   本剤が投与された490例において、副作用が427例（87.1%）に認められた。主な副作用は、倦怠感201例（41.0%）、悪心165例（33.7%）、血小板数減少145例（29.6%）、AST増加100例（20.4%）、ALT増加79例（16.1%）等であった。

   

   

3. 17.1.3 HER2陽性乳癌の術後患者を対象とした海外第Ⅲ相ランダム化比較試験（BO27938 試験［KATHERINE試験］）

   トラスツズマブ及びタキサン系抗悪性腫瘍剤を含む術前薬物療法の施行後に病理学的完全奏効（pCR）^注1）が認められなかったHER2陽性の乳癌の術後患者を対象に、トラスツズマブを対照群として、本剤3.6mg/kgを3週間間隔で740例に投与した^注2）（有効性評価例は743例）。投与回数は最大14回とされ、本剤群において、有害事象により本剤の投与を中止した場合は、トラスツズマブに切り替えて合計14回まで継続することが可能とされていた。主要評価項目である浸潤性疾患のない生存期間（IDFS）^注3）の1回目の中間解析（256IDFSイベントが発生した時点）において、トラスツズマブ群に対する本剤群の優越性が検証された（ハザード比［95%信頼区間］：0.50［0.39, 0.64］、P<0.0001（非層別log-rank検定）、有意水準（両側）0.0120）。
   本剤が投与された740例において、副作用が641例（86.6%）に認められた。主な副作用は、疲労268例（36.2%）、悪心255例（34.5%）、血小板数減少199例（26.9%）、AST増加186例（25.1%）、ALT増加154例（20.8%）等であった¹⁰⁾。
   注1）術後の病理組織学的検査で、乳房内及び腋窩リンパ節に浸潤癌が認められないことと定義された。
   注2）患者の状態に応じて、放射線療法又は内分泌療法を併用することが可能とされた。本剤群の 623/740例（84.2%）で放射線療法、525/740例（70.9%）で内分泌療法がそれぞれ併用されていた。
   注3）ランダム化された日から、①同側の浸潤性乳癌の再発、②同側の局所領域（腋窩、所属リンパ節、胸壁又は皮膚）における浸潤性乳癌の再発、③遠隔再発、④対側乳房の浸潤性乳癌又は⑤あらゆる理由による死亡のいずれかが最初に認められた日までの期間と定義された。

   

本剤は、抗HER2ヒト化モノクローナル抗体であるトラスツズマブとチューブリン重合阻害作用を有するDM1を、リンカーを介して結合させた抗体薬物複合体である¹¹⁾。
本剤は、トラスツズマブと同様に、HER2及びFcγ受容体との結合活性を示し^12),13),14)、HER2細胞外ドメインの遊離（シェディング）抑制、PI3K/AKT経路のシグナル伝達阻害及び抗体依存性細胞傷害活性を示す^12),14),15)。また、本剤は、HER2に結合して細胞内に取り込まれた後、DM1含有代謝物を遊離し¹⁶⁾、G2/M期での細胞周期停止及びアポトーシスを誘導する^11),15)。

本剤は、in vitroにおいて、トラスツズマブに感受性のHER2陽性のヒト乳癌由来細胞株（SK-BR-3、BT-474）に対し、トラスツズマブよりも強い増殖抑制作用を示した^12),15)。また、トラスツズマブに非感受性のHER2陽性のヒト乳癌由来細胞株（KPL-4、HCC1954、BT-474EEI）に対して増殖抑制作用を示した¹⁵⁾。さらに、HER2陽性のヒト乳癌由来細胞株（BT-474EEI、KPL-4）を同所移植したマウスにおいて、増殖抑制作用を示した¹¹⁾。