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1. 9.1.1 本剤又はペニシリン系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者

   本剤はベンジルペニシリンを含有している。

2. 9.1.2 セフェム系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者
3. 9.1.3 本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者
4. 9.1.4 心疾患のある患者

   動物による毒性実験において、大量長期投与した場合に溶連菌感染症類似の所見（心障害、腎障害、アミロイドーシス等）がみられている。

動物による毒性実験において、大量長期投与した場合に溶連菌感染症類似の所見（心障害、腎障害、アミロイドーシス等）がみられている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

• 〈胃癌（手術例）患者及び原発性肺癌患者における化学療法との併用による生存期間の延長、消化器癌患者及び肺癌患者における癌性胸・腹水の減少、他剤無効の、頭頸部癌（上顎癌、喉頭癌、咽頭癌、舌癌）及び甲状腺癌〉

  小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

用量に注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

2. 11.1.2 間質性肺炎（頻度不明）

   間質性肺炎が発現又は増悪することがある。発熱、咳嗽、呼吸困難及び胸部X線検査異常等が認められた場合には、本剤の投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 急性腎障害（頻度不明）

   BUN、クレアチニンの上昇、尿量の減少等が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 溶解後の注射液は速やかに使用すること。
2. 14.1.2 *投与方法、投与量に基づき適宜生理食塩液にて薬液を調製すること。

• 〈胃癌（手術例）患者及び原発性肺癌患者における化学療法との併用による生存期間の延長〉
  1. 14.2.1 筋肉内又は皮下投与により注射部位に疼痛、発赤、硬結をみることがある。繰り返し投与する場合には、同一部位の反復投与は避けること。
  2. 14.2.2 筋肉内投与にあたっては、組織・神経等への影響を避けるため以下の点に注意すること。
     • 神経走行部位を避けるよう注意すること。
     • 注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり、血液の逆流をみた場合は、直ちに針を抜き、部位を変えて投与すること。
     • 乳児、幼児又は小児に適用する場合は必要最小限度にとどめること。
• 〈リンパ管腫〉
  1. 14.2.3 投与にあたっては以下の点に注意すること。
     • 腫脹等の注射部位反応、発熱、白血球増加等の発現が高頻度のため、投与後は患者状態を十分観察すること。
     • 投与後の腫脹により、注射部位（特に頸部）によっては気管圧迫、喘鳴の可能性があるため、投与量は必要最小限度にとどめ経過観察を十分行うこと。

本剤の局所又は漿膜腔内への大量投与により遅発性ショック（1～数時間後）があらわれたとの報告がある。

• 〈胃癌（手術例）患者及び原発性肺癌患者における化学療法との併用による生存期間の延長〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     非治癒切除胃癌46例（ピシバニール併用群27例、化学療法単独群19例）を解析対象とした無作為比較試験で、化学療法と本剤筋肉内投与（0.2KEより開始し、4週間かけて2KEまで漸増、以後2KEを週1回投与）の併用により、化学療法単独群に比較して生存期間の延長が認められた（図1）¹⁾ 。

     

  2. 17.1.2 国内臨床試験

     手術可能肺癌311例（ピシバニール併用群159例、化学療法単独群152例）を対象とした無作為比較試験で、化学療法と本剤筋肉内投与（0.2KEより開始し2.0KEまで漸増。維持量は2.0KEを週1回）の併用により、化学療法単独群に比較し、生存期間の延長が認められた（図2）²⁾ 。

     

  3. 17.1.3 国内臨床試験

     非切除肺癌73例（ピシバニール併用群37例、化学療法単独群36例）を解析対象とした無作為比較試験で、化学療法と本剤（筋肉内投与又は皮下投与、0.2KEより投与を開始し漸増。維持量2.0KE）の併用により、化学療法単独群に比較し、生存期間の延長が認められた³⁾ 。

• 〈消化器癌患者及び肺癌患者における癌性胸・腹水の減少〉
  1. 17.1.4 国内臨床試験

     消化器癌の進展、再発により腹水の貯留を来した症例134例に本剤を腹腔内投与したところ、76例（56.7%）で腹水の消失が、8例（6.0%）で腹水の減少が認められた⁴⁾ 。

  2. 17.1.5 国内臨床試験

     肺癌の進展により胸水の貯留を来した症例25例に本剤を単独又は化学療法と併用し胸腔内投与したところ、17例（68.0%）で胸水の消失が、6例（24.0%）で胸水の減少が認められた⁵⁾ 。

• 〈他剤無効の、頭頸部癌（上顎癌、喉頭癌、咽頭癌、舌癌）及び甲状腺癌〉
  1. 17.1.6 国内臨床試験

     各種頭頸部癌52例、甲状腺癌10例に対し、本剤を初回5KE、以後10KEを維持量として週2～3回、腫瘍内及び腫瘍辺縁部に投与し有効性が認められた⁶⁾ 。

     癌種	評価対象例数	奏功率
     頭頸部癌	52	17.3%
     甲状腺癌	10	20.0%

• 〈リンパ管腫〉
  1. 17.1.7 国内一般臨床試験

     原則15歳未満^注2) のリンパ管腫症例（60例）に対し本剤0.5KE/10mL又は、1.0KE/10mLを20mLを上限として管腫内へ局所投与し、有効性が認められた⁷⁾ 。

     評価時期	評価対象例数	有効率
     投与2ヶ月後	53	75.5%
     投与6ヶ月後	48	85.4%

     安全性評価対象例60例中60例（100%）に副作用が認められた。主な副作用は、腫脹・発赤56例（93.3%）、発熱50例（83.3%）等であった。

     注2) 18歳5カ月の1例を含む

1. 18.1.1 腫瘍細胞に対する作用

   本剤は腫瘍細胞に対する直接的増殖抑制作用が認められている⁸⁾ 。

2. 18.1.2 生体防御反応に対する作用

   本剤の投与により好中球、マクロファージ、リンパ球数の増加（ヒト⁹⁾ ）、好中球（ラット¹⁰⁾ ）、マクロファージ（ヒト⁹⁾ ）、NK細胞（ヒト¹¹⁾ ）の活性化及びCTL細胞の誘導（ラット¹²⁾ ）が認められた。更にこれら細胞の増殖、活性化に関与するIL-1、IL-2（マウス¹³⁾ ）、IL-8（ヒト¹⁴⁾ ）、IL-12（マウス¹⁵⁾ ）、IFN-γ（マウス¹⁶⁾ ）、TNF-α（ヒト¹⁴⁾ ）、G-CSF（ヒト¹⁴⁾ ）、GM-CSF（ヒト¹⁴⁾ ）等のサイトカインの産生が認められることから、主に本剤の投与によって賦活された種々の宿主の生体防御反応を介して、抗腫瘍効果を発現するものと考えられている。

3. 18.1.3 リンパ管腫に対する作用機序

   本剤をリンパ管腫の局所に投与することにより炎症反応が惹起され、続いて炎症に関わるマクロファージ等の誘導や内皮細胞の透過性亢進作用を有するTNF等のサイトカインの産生が認められ、これらによりリンパ液の排出が促進され、管腔が縮小するものと考えられる（ヒト）^17),18) 。

1. 18.2.1 自家誘発腫瘍に対する効果

   マウスの自然発生腫瘍¹⁹⁾ 及びメチルコラントレン誘発腫瘍²⁰⁾ を用いた実験で、本剤を各々腫瘍内、筋肉内に投与することにより、腫瘍増殖の抑制効果が認められた。

2. 18.2.2 同系腫瘍に対する効果

   マウス²¹⁾ 及びラット²²⁾ の同系腫瘍を用いた実験で、本剤を腹腔内に投与し、それぞれ延命効果、腫瘍縮小効果が認められた。更にモルモット²³⁾ の同系腫瘍に本剤を腫瘍内投与し、腫瘍縮小効果が認められた。

3. 18.2.3 化学療法との併用効果

   マウスのL1210腫瘍に対し、本剤を抗悪性腫瘍剤であるフルオロウラシルと併用することにより、化学療法単独群に比較して延命効果が認められた²⁴⁾ 。