医療用医薬品 詳細表示

*妊娠する可能性のある⼥性には、本剤投与中及び最終投与後少なくとも6カ⽉間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験は実施していない。一般にヒトIgGは胎盤を通過することが知られている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行性については不明であるが、一般にヒトIgGは母乳に分泌されることが知られている。

低出生体重児、新生児及び乳児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 血栓塞栓症（0.7%）

   本剤投与中の出血に対して活性型プロトロンビン複合体（乾燥人血液凝固因子抗体迂回活性複合体）製剤等のバイパス止血製剤を投与する際、または血栓塞栓症の危険因子を有する後天性血友病A患者に本剤を投与する際は、血栓塞栓症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤及びバイパス止血製剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。,,,

2. 11.1.2 血栓性微小血管症（0.7%）

   本剤投与中の出血に対して活性型プロトロンビン複合体（乾燥人血液凝固因子抗体迂回活性複合体）製剤等のバイパス止血製剤を投与する際は血栓性微小血管症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤及びバイパス止血製剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,,

1. 14.1.1 異なる濃度の本剤を混注しないこと。
2. 14.1.2 他の製剤と本剤を混注しないこと。
3. 14.1.3 製品由来の半透明～白色の微粒子をわずかに含むことがあるので、孔径5μmのフィルターを通した後に投与すること。

1. 14.2.1 室温に戻しておくこと。

1. 14.3.1 使用後の残液は使用しないこと。
2. 14.3.2 外観に異常を認めた場合には使用しないこと。
3. 14.3.3 投与は腹部又は上腕部や大腿部に行うこと。同一箇所へ繰り返し投与することは避けること。
4. 14.3.4 皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位（傷、発疹、発赤、硬結等）には投与しないこと。

1. 14.4.1 *患者が家庭で保存する場合は、薬剤バイアルは外箱に入れた状態で、凍結を避け、冷蔵庫内で保存すること。やむを得ず室温（30℃以下）で保存する場合は、7日以内に使用すること。7⽇以内に使⽤しない場合は、再度冷蔵保存（2〜8℃）することも可能だが、室温での保存は累積7⽇を超えないこと。
2. 14.4.2 子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管に十分注意すること。
3. 14.4.3 使用済みの医療機器の処理については、主治医の指示に従うこと。

先天性血友病A患者を対象とした国際共同第III相臨床試験において、抗エミシズマブ抗体の産生が398例中14例（3.5%）に報告されている。また、先天性血友病A患者を対象とした国内第I/II相臨床試験において、抗エミシズマブ抗体の産生が18例中4例に報告されている。これらのうち、国際共同第III相臨床試験において、中和活性を有すると考えられる抗エミシズマブ抗体の産生が3例に認められ、効果の減弱（APTT延長、出血の発現）を認めた症例も報告されている。
後天性血友病A患者を対象とした国内第III相臨床試験において、抗エミシズマブ抗体の産生が14例中2例に報告されている。このうち1例では、抗エミシズマブ抗体に起因すると考えられる血漿中エミシズマブ濃度の低下が認められた。

1. 15.2.1 本剤はマウス及びラットには交差反応性を示さないため、がん原性試験は実施されていない。
2. 15.2.2 先天性血液凝固第VIII因子欠乏ヒト血漿を用いたトロンビン生成試験（in vitro）において、本剤と活性型血液凝固第VII因子（エプタコグ　アルファ（活性型）（遺伝子組換え））製剤の併用により、活性型プロトロンビン複合体（乾燥人血液凝固因子抗体迂回活性複合体）製剤との併用時の顕著な作用に比べると弱いものの、トロンビン生成の促進が認められた¹⁾。また、血液凝固第VIII因子製剤との併用においてもトロンビン生成の促進が認められた¹⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人の健康成人男性に本剤0.01、0.1、0.3又は1mg/kg（各6例）を単回皮下投与^注1) した際の血漿中エミシズマブ濃度の薬物動態パラメータは下表のとおりであった²⁾ 。

   用量 （mg/kg）	Cmax （μg/mL）	Tmax （day）	AUCinf （μg・day/mL）	t1/2 （day）
   0.01	0.0675±0.0120	14.1（5.00-28.0）	算出せず	算出せず
   0.1	0.655±0.0837	12.0（7.00-14.1）	30.2±9.28	28.3±4.77
   0.3	1.72±0.377	10.1（7.00-11.1）	86.5±17.9	30.3±4.12
   1	5.92±1.24	10.1（4.00-14.2）	266±50.0	29.0±3.26
   各6例、平均値±標準偏差［Tmaxのみ中央値（範囲）］

2. 16.1.2 反復投与
   • 〈先天性血友病A（先天性血液凝固第VIII因子欠乏）患者における出血傾向の抑制〉
     1. (1) 1週間隔

        12歳以上のインヒビター保有先天性血友病A患者112例、12歳未満（体重40kg未満の12～17歳を含む）のインヒビター保有先天性血友病A患者63例、又は12歳以上のインヒビター非保有先天性血友病A患者99例に本剤を3mg/kgの用量で1週間隔にて4週間反復皮下投与し、その後1.5mg/kgの用量で1週間隔にて反復皮下投与した際、投与開始4週後に血漿中エミシズマブ濃度トラフ値が定常状態に到達し、その後50μg/mL程度又はそれをやや上回る平均値を維持した。血漿中エミシズマブ濃度トラフ値推移はこれら3つの集団間で同様であった^3),4),5) （日本人及び外国人データ）。

     2. (2) 2週間隔

        12歳以上のインヒビター非保有先天性血友病A患者49例に本剤を3mg/kgの用量で1週間隔にて4週間反復皮下投与し、その後3mg/kgの用量で2週間隔にて反復皮下投与した際、投与開始4週後までの血漿中エミシズマブ濃度トラフ値推移は「(1) 1週間隔」と同様であり、その後45μg/mLをやや上回る平均値を維持した⁵⁾ （日本人及び外国人データ）。

     3. (3) 4週間隔

        12歳以上のインヒビター保有及び非保有先天性血友病A患者41例に本剤を3mg/kgの用量で1週間隔にて4週間反復皮下投与し、その後6mg/kgの用量で4週間隔にて反復皮下投与した際、投与開始4週後までの血漿中エミシズマブ濃度トラフ値推移は「(1) 1週間隔」と同様であり、その後40μg/mLをやや上回る平均値を維持した⁶⁾ （日本人及び外国人データ）。

   • 〈後天性血友病A患者における出血傾向の抑制〉

     18歳以上の後天性血友病A患者12例に本剤を1日目に6mg/kg、2日目に3mg/kgの用量で皮下投与し、8日目から1.5mg/kgの用量で1週間隔にて反復皮下投与した際、投与開始1週後に血漿中エミシズマブ濃度トラフ値が定常状態に到達し、その後35μg/mLをやや上回る平均値を維持した⁷⁾ 。

日本人の健康成人男性に本剤1mg/kgを腹部、上腕部又は大腿部（各12例）に単回皮下投与^注1) した際、血漿中エミシズマブ濃度のC_max及びAUC_infを基に推定された腹部に対する上腕部及び大腿部の相対的バイオアベイラビリティは、82.3%～116.8%の範囲であった。なお、腹部、上腕部及び大腿部への皮下投与時の絶対的バイオアベイラビリティは、80.4%～93.1%の範囲であった⁸⁾ 。

日本人の健康成人男性12例に本剤0.25mg/kgを単回静脈内投与^注1) した際、エミシズマブのV_ssの平均値は106mL/kgであった⁸⁾ 。

• 〈先天性血友病A（先天性血液凝固第VIII因子欠乏）患者における出血傾向の抑制〉
  1. 17.1.1 国際共同第III相臨床試験（BH29884試験）

     成人/青年（12歳以上）のインヒビター保有先天性血友病A患者を対象とし、バイパス止血製剤による出血時の止血療法を実施していた患者53例（日本人6例を含む）を、本剤を3mg/kgの用量で週1回4週間反復皮下投与した後1.5mg/kgの用量で週1回反復皮下投与する群（A群：本剤定期投与群）又は出血時の止血療法を継続する群（B群：本剤定期投与非実施群）にランダムに2：1の比で割り付け、割り付けられた最終の患者が24週の観察期間を完了した時点又は試験を中止した時点で両群の年間出血率を比較した。主要評価項目である治療を要した出血の年間出血率の成績は下表のとおりであった。

     	A群：本剤週1回定期投与群（35例）	B群：本剤定期投与非実施群（18例）
     年間出血率の中央値（範囲） （回/年）	0.0（0.00, 33.72）	18.8（0.00, 77.80）
     年間出血率 ［95%信頼区間］（回/年）注2)	2.9［1.69, 5.02］	23.3［12.33, 43.89］
     群間比（A群/B群） ［95%信頼区間］、P値注2)	0.13 ［0.057, 0.277］、<0.0001
     注2) 投与群、試験登録前24週間の出血回数（9回未満、9回以上）を固定効果、評価期間の対数をオフセットとした負の二項回帰モデル

     また、試験登録前にバイパス止血製剤の定期輸注を受けていた患者に、A群と同様の用法・用量で本剤を定期的に投与する群（C群）での患者内比較［24例（日本人6例を含む）］では、副次的評価項目とした治療を要した出血の年間出血率［95%信頼区間］は、本剤投与前のバイパス止血製剤定期輸注時［観察期間の中央値（範囲）：32.1週（8.1～49.3週）］には15.7［11.08, 22.29］回/年であったのに対し、その後の本剤定期投与時［観察期間の中央値（範囲）：30.1週（6.9～45.3週）］には3.3［1.33, 8.08］回/年であった（初回承認時）。
     本試験で本剤を投与された全患者での副作用発現頻度は29.5%（33/112例）であった。主な副作用は、注射部位反応15.2%（17/112例）であった³⁾ （承認事項一部変更承認時）。

  2. 17.1.2 国際共同第III相臨床試験（BH29992試験）

     小児（12歳未満）のインヒビター保有先天性血友病A患者60例［2歳以下の10例（1歳が5例、2歳が5例）を含む］（日本人8例を含む）に本剤を3mg/kgの用量で週1回4週間反復皮下投与し、その後1.5mg/kgの用量で週1回反復皮下投与した。その内、12週間以上投与された59例（日本人8例を含む）の観察期間の中央値（範囲）は29.6週（18.4～63.0週）であった。同59例での治療を要した出血の年間出血率［95%信頼区間］は0.3［0.13, 0.52］回/年であった。
     本試験で本剤を投与された全患者での副作用発現頻度は19.0%（12/63例）であった。主な副作用は、注射部位反応17.5%（11/63例）であった⁴⁾ （承認事項一部変更承認時）。

  3. 17.1.3 国際共同第III相臨床試験（BH30071試験）

     成人/青年（12歳以上）のインヒビター非保有重症先天性血友病A患者を対象とし、血液凝固第VIII因子製剤による出血時の止血療法を実施していた患者89例（日本人10例を含む）を対象に、本剤を3mg/kgの用量で週1回4週間反復皮下投与した後1.5mg/kgの用量で週1回反復皮下投与する群（A群：本剤週1回定期投与群）、本剤を3mg/kgの用量で週1回4週間反復皮下投与した後3mg/kgの用量で2週に1回反復皮下投与する群（B群：本剤2週に1回定期投与群）又は出血時の止血療法を継続する群（C群：本剤定期投与非実施群）にランダムに2：2：1の比で割り付け、割り付けられた最終の患者が24週の観察期間を完了した時点又は試験を中止した時点でA群及びB群とC群の年間出血率を比較した。主要評価項目である治療を要した年間出血率の成績は下表のとおりであった。

     	A群：本剤週1回定期投与群（36例）	B群：本剤2週に1回定期投与群（35例）	C群：本剤定期投与非実施群（18例）
     年間出血率の中央値 （範囲）（回/年）	0.0 （0.0, 10.8）	0.0 （0.0, 26.8）	40.4 （4.3, 98.7）
     年間出血率 ［95%信頼区間］（回/年）注3)	1.5 ［0.9, 2.5］	1.3 ［0.8, 2.3］	38.2 ［22.9, 63.8］
     群間比（A群/C群又はB群/C群）［95%信頼区間］、 P値注3)	0.04 ［0.020, 0.075］ <0.0001	0.03 ［0.017, 0.066］ <0.0001
     注3) 投与群、試験登録前24週間の出血回数（9回未満、9回以上）を固定効果、評価期間の対数をオフセットとした負の二項回帰モデル

     また、試験登録前に血液凝固第VIII因子製剤の定期補充を受けていた患者に、A群と同様の用法・用量で本剤を定期的に投与する群（D群）での患者内比較［48例（日本人9例を含む）］では、副次的評価項目とした治療を要した出血の年間出血率［95%信頼区間］は、本剤投与前の血液凝固第VIII因子製剤の定期補充時［観察期間の中央値（範囲）：30.1週（5.0～45.1週）］には4.8［3.22, 7.09］回/年であったのに対し、その後の本剤の定期投与時［観察期間の中央値（範囲）：33.7週（20.1～48.6週）］には1.5［0.98, 2.33］回/年であった。
     本試験で本剤を投与された全患者での副作用発現頻度は30.7%（46/150例）であった。主な副作用は、注射部位反応25.3%（38/150例）であった⁵⁾ （承認事項一部変更承認時）。

  4. 17.1.4 国際共同第III相臨床試験（BO39182試験）

     成人/青年（12歳以上）のインヒビター保有及び非保有先天性血友病A患者41例（日本人6例を含む）に本剤を3mg/kgの用量で週1回4週間反復皮下投与し、その後6mg/kgの用量で4週に1回反復皮下投与した。観察期間の中央値（範囲）は25.6週（24.1～29.4週）であった。治療を要した出血の年間出血率［95%信頼区間］は2.4［1.38, 4.28］回/年であった。
     本試験で本剤を投与された全患者での副作用発現頻度は27.1%（13/48例）であった。主な副作用は、注射部位反応20.8%（10/48例）であった⁶⁾ （承認事項一部変更承認時）。

• 〈後天性血友病A患者における出血傾向の抑制〉
  1. 17.1.5 国内第III相臨床試験（JO42003試験）

     成人（18歳以上）の後天性血友病A患者を対象とし、治験登録時点で免疫抑制療法を直ちに開始予定又は実施中の患者12例を対象に、本剤を1日目に6mg/kg、2日目に3mg/kgの用量で皮下投与し、8日目から1.5mg/kgの用量で週1回反復皮下投与した。第VIII因子活性が50IU/dL超であることが確認され、かつ直近の治療を要した出血に対する最後の血液凝固因子製剤投与から72時間超が経過していた場合に本剤の投与を終了した（投与終了基準）。
     本剤投与開始から投与終了基準を満たすまで（又はデータカットオフ日のいずれか早い方）の評価期間［中央値（範囲）：44.5日（8～208日）］では、12例中2例（16.7%）で治療を要した出血が発現し、治療を要した大出血は発現しなかった。診断日又は初回出血日のいずれか早い方（最大本剤投与開始から24週間前）から本剤投与開始日までの評価期間［中央値（範囲）：68.0日（17～168日）］では、12例中6例（50.0%）で治療を要した出血が発現し、その6例全例で治療を要した大出血が発現した。治療を要した出血の年間出血率において、本剤投与開始前と比較して本剤投与開始後で減少或いは0を維持したのは、12例中11例（91.7%）であった。
     本試験で本剤を投与された全患者での副作用発現頻度は25%（3/12例）であった。その内訳は、深部静脈血栓症、プロトロンビンフラグメント1・2増加、血小板減少症が各1例（8.3%）であった⁷⁾ 。,

本剤は、活性型血液凝固第IX因子及び血液凝固第X因子に結合するヒト化二重特異性モノクローナル抗体であり、血液凝固第VIII因子の機能代替作用を有する。

本剤は、プラズモン共鳴法によるin vitroタンパク質結合測定系において活性型血液凝固第IX因子及び血液凝固第X因子に結合し⁹⁾ 、合成発色基質法によるin vitro酵素反応測定系において活性型血液凝固第IX因子による血液凝固第X因子の活性化を促進した¹⁰⁾ 。

本剤は、インヒビター含有血液凝固第VIII因子欠乏血漿及びインヒビター非含有血液凝固第VIII因子欠乏血漿のいずれにおいても、in vitro添加によりAPTTの短縮及びトロンビン生成の増加を示し、血液凝固反応を促進した^10),11) 。また本剤は、後天性血友病A患者血漿においても、in vitro添加によりインヒビターのエピトープの違いによらずトロンビン生成の増加を示した¹²⁾ 。

抗血液凝固第VIII因子抗体を投与することにより血友病Aを誘発させたサルにおいて、本剤投与による出血傾向抑制作用及び止血作用が認められた^11),13) 。