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1. 9.1.1 幻覚、妄想等の精神症状又はそれらの既往のある患者

   症状が増悪又は発現しやすくなることがある。

2. 9.1.2 重篤な心疾患又はその既往歴のある患者

   本剤は薬理作用から心拍数低下を起こす可能性がある。

3. 9.1.3 低血圧症の患者

   症状が悪化することがある。

1. 9.2.1 重度の腎障害（クレアチニンクリアランス30mL/分未満）のある患者

   本剤は主として腎臓で排泄される。また、これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。血液透析を受けている患者に対して、透析による用量調節の必要性はない。

1. 9.3.1 肝障害のある患者

   本剤は主として肝臓で代謝される。また、これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で胎児毒性（体重減少、死亡数増加及び指の奇形）が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。臨床試験で本剤投与後に血漿中プロラクチン濃度の低下が認められたため、乳汁分泌が抑制されるおそれがある。また、動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。臨床試験において幻覚等の精神症状が多くみられた。

1. 11.1.1 突発的睡眠（頻度不明）、極度の傾眠（0.3%）

   前兆のない突発的睡眠、極度の傾眠があらわれることがある。,

2. 11.1.2 幻覚（7.3%）、妄想（3.0%）、興奮（1.4%）、錯乱（1.2%）、譫妄（0.6%）

   幻覚、妄想、興奮、錯乱、譫妄等の精神症状があらわれることがある。

3. 11.1.3 悪性症候群（頻度不明）

   本剤の投与後、減量後又は中止後に、高熱、意識障害、高度の筋硬直、不随意運動、ショック症状等があらわれることがある。このような症状があらわれた場合には、投与開始初期の場合は中止し、また、継続投与中の用量変更・中止時の場合は一旦もとの投与量に戻した後慎重に漸減し、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと。なお、投与継続中にも同様の症状があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

動物実験（ラット）で1.5～50mg/kg/日の2年間投与により、精巣Leydig細胞の過形成、腺腫の発生頻度が用量依存的に増加したとの報告がある。なお、マウスではがん原性は認められていない。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性9例にロピニロール塩酸塩（ロピニロールとして0.4mg）を空腹時単回経口投与した時のロピニロール及び主代謝物（脱プロピル体）の血漿中濃度推移と薬物動態を検討した。ロピニロールは投与後1.6時間にCmax（0.68±0.38ng/mL）に達した¹⁾。

   

2. 16.1.2 反復投与

   パーキンソン病患者に各患者の維持量であるロピニロール1～3.5mgを1日3回、食後に反復経口投与した時のトラフ濃度は、投与量に依存して上昇した。また、維持量において投与後8時間までの血漿中濃度推移を測定した患者（10例）での消失半減期は、約5時間であった²⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   ロピニロール錠0.25mg「JG」とレキップ錠0.25mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ロピニロールとして0.25mg）健康成人男子に空腹時単回経口投与して血漿中ロピニロール濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された³⁾。

   

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-24 （pg・hr/mL）	Cmax （pg/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   ロピニロール錠0.25mg「JG」	3508.2±1438.0	551.5±134.3	1.5±0.6	4.6±0.8
   レキップ錠0.25mg	3726.6±1465.8	546.2±149.5	1.7±0.5	4.7±1.0
   （Mean±S.D., n=16）

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   パーキンソン病患者12例にロピニロール0.5mgを1日3回より投与開始し、1週毎に1mg、1.5mg、2mgと反復漸増投与し、2mg、1日3回投与時に、クロスオーバー法により、空腹時及び食後のロピニロールの薬物動態を検討した。食後投与では、空腹時投与に比べてTmaxが2.5時間遅延し、Cmaxが約25%低下したが、AUCにはほとんど差は認められず、食事の影響はないと考えられた⁴⁾（外国人データ）。

   表1　パーキンソン病患者に空腹時及び食後に単回経口投与した時の薬物動態

   投与条件	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC0-8 （ng・hr/mL）
   空腹時投与	6.53±2.10	1.27±0.36	29.1±9.6
   食後投与	5.01±2.09	3.75±1.42	25.9±10.7
   平均値±標準偏差、12例

In vitroでの血漿蛋白結合率は35～42%であった⁵⁾。

1. 16.5.1 健康成人男性9例にロピニロール0.1^注1)、0.2^注1)及び0.4mgを単回経口投与した時の投与後24時間までのロピニロール及び主代謝物（脱プロピル体）の尿中排泄率は以下のとおりであった¹⁾。

   表2　健康成人男性にロピニロール0.1～0.4mgを投与した時の尿中排泄率
   （投与量に対する%：ロピニロール換算）

   投与量（mg）	ロピニロール	主代謝物（脱プロピル体）	合計
   0.1	6.4±2.9	35.3±11.2	41.7±12.1
   0.2	9.7±5.8	40.3±13.9	50.0±13.2
   0.4	3.3±0.9	39.3±6.4	42.6±6.5
   平均値±標準偏差、9例

   注1) 本剤の承認用量は、「通常、成人にはロピニロールとして1回0.25mg、1日3回（1日量0.75mg）から始め、1週毎に1日量として0.75mgずつ増量し、4週目に1日量を3mgとする。以後経過観察しながら、必要に応じ、1日量として1.5mgずつ1週間以上の間隔で増量し、維持量（標準1日量3～9mg）を定める。いずれの投与量の場合も1日3回に分け、経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、ロピニロールとして1日量15mgを超えないこととする。」である。

2. 16.5.2 健康成人男性4例に¹⁴C標識体0.6mgを単回経口投与した時の投与後48時間までの総放射能排泄率は、尿中に86.1±3.1%、糞中に0.6±0.5%であった⁶⁾（外国人データ）。

• 〈ロピニロール錠1mg「JG」〉

  ロピニロール錠1mg「JG」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日：薬食審査発0229第10号）」に基づき、ロピニロール錠0.25mg「JG」を標準製剤としたとき、溶出挙動に基づき生物学的に同等とみなされた⁷⁾。

• 〈ロピニロール錠2mg「JG」〉

  ロピニロール錠2mg「JG」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日：薬食審査発0229第10号）」に基づき、ロピニロール錠0.25mg「JG」を標準製剤としたとき、溶出挙動に基づき生物学的に同等とみなされた⁸⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   L-dopa製剤併用例（進行期パーキンソン病患者）241例（ロピニロール121例、プラセボ120例）を対象とした二重盲検比較試験において、ロピニロールはプラセボと比較し、UPDRS（Unified Parkinson's Disease Rating Scale）PartⅡ（日常生活動作）及びPartⅢ（運動能力検査）合計点を有意に改善した。また、有効性に関する全般的な印象の改善率（改善以上と判定された症例の割合）において有意に高い値を示し、wearing-off、on-off現象を有する症例におけるoff時間の短縮効果も認められた。最終評価時の投与量は7.12±2.88mg/日（平均値±SD）であった⁹⁾。

   表1　有効性評価結果

   評価項目	投与群	例数	結果	優越性検定
   UPDRS PartⅡ減少度	ロピニロール	120	-2.7	p＜0.001 （ANOVA）
   	プラセボ	119	-1.0
   UPDRS PartⅢ減少度	ロピニロール	120	-9.5	p＜0.001 （ANOVA）
   	プラセボ	119	-4.5
   改善率	ロピニロール	120	55.0%	p＜0.001 （Fisher）
   	プラセボ	120	28.3%
   off時間の短縮注2)	ロピニロール	63	58.7%	p＝0.03 （Fisher）
   	プラセボ	57	38.6%
   注2) off時間が20%以上短縮した症例の割合

   副作用発現頻度はロピニロール群で72.7%（88/121例）であり、主な副作用は悪心19.0%（23/121例）、傾眠11.6%（14/121例）、ジスキネジー10.7%（13/121例）、幻覚NOS 9.9%（12/121例）、口喝7.4%（9/121例）、嘔吐NOS 5.0%（6/121例）、浮動性めまい5.0%（6/121例）であった⁹⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   L-dopa製剤非併用例（早期パーキンソン病患者）29例を対象とした非対照非盲検試験において、ロピニロールはUPDRS PartⅡ及びPartⅢ合計点を改善し、また、有効性に関する全般的な印象の改善率は82.8%（24/29例）であった。最終評価時の投与量は7.25±2.56mg/日（平均値±SD）であった¹⁰⁾。
   副作用発現頻度は53.3%（16/30例）であり、主な副作用は悪心23.3%（7/30例）、傾眠20.0%（6/30例）、振戦6.7%（2/30例）であった¹⁰⁾。

1. 17.2.1 国内製造販売後臨床試験

   製造販売後に実施されたパーキンソン病患者123例（L-dopa製剤併用例として65例、L-dopa製剤非併用例として58例）を対象とした非盲検の52週間の長期投与試験（ロピニロール1日3回投与）において、UPDRS PartⅢ合計点は、L-dopa製剤併用例、非併用例ともに改善し、10mg/日を超える用量においてもUPDRS PartⅢ合計点の改善が認められた¹¹⁾。

   表2　UPDRS PartⅢ合計点減少度（最終評価時）

   投与群	用量	例数	結果（平均値±SD）
   L-dopa製剤併用	10.5mg/日以上	31	-5.8±8.8
   	10.5mg/日未満	30	-5.7±8.0
   L-dopa製剤非併用	10.5mg/日以上	28	-7.0±8.0
   	10.5mg/日未満	30	-4.2±8.0

   副作用発現頻度は54%（67/123例）であり、主な副作用は傾眠24%（30/123例）、悪心7%（9/123例）、幻覚7%（8/123例）であった¹¹⁾。

ロピニロール塩酸塩はドパミンD₂受容体系作動薬であり、ドパミンD₂受容体系を刺激することにより、抗パーキンソン病作用を発現すると考えられる¹²⁾。

MPTP処置マーモセットにおいて用量依存的に自発運動を増加させ、巧緻運動を改善した¹³⁾。更に、L-dopaと併用した場合には、L-dopa単独投与と比較して有意に自発運動を増加させた¹³⁾。
中脳腹側被蓋野破壊サルにおいて強い抗振戦作用を示し、その作用発現も速やかであった¹⁴⁾。

1. 18.3.1 中枢性ドパミン受容体に対する作用

   In vitro試験において中枢性ドパミンD₂受容体系に高い親和性を示したが、D₁受容体系には親和性を示さなかった¹²⁾。

2. 18.3.2 その他の中枢性受容体に対する作用

   In vitro試験においてアドレナリン受容体（α₁、α₂、β）、セロトニン受容体（5-HT₁、5-HT₂）、ベンゾジアゼピン受容体、GABA受容体及びアセチルコリン受容体（ムスカリン）のいずれにもほとんど親和性を示さなかった¹⁵⁾。