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1. 9.1.1 胆管閉塞のある患者

   代謝又は排泄が遅延するおそれがある。

2. 9.1.2 麻酔下にある患者

   アトロピン及びケタミンで鎮静化したブタ又は麻酔ブタに臨床推奨用量の10倍以上の高用量（2mg/kg）を急速静脈内投与した試験で、補体活性化の結果と考えられる死亡を含む重篤な循環不全が認められている。これらの作用は抗ヒスタミン剤の前投与により減弱又は消失している。また、これらの作用は無麻酔ブタではみられず、無麻酔下、全身麻酔下を問わずイヌでは認められていない。
   ヒトの血液を用いたin vitro試験において、10μg/mLの濃度（本剤投与患者の予想最高血中濃度の5倍を超える濃度）で軽度～中等度の補体活性化が認められ、100μg/mL以上の濃度で有意な補体活性化が認められている。臨床試験では臨床的に意味のある補体活性化は報告されていないが、補体活性化によるアナフィラキシー発現の危険性を排除できない。

3. 9.1.3 網膜血管増殖腫（Retinal Angiomatous Proliferation）の患者

   当該患者に対する臨床成績はなく、有効性及び安全性は確立していない。

4. 9.1.4 糖尿病性網膜症をはじめとする網膜症を合併している患者

   当該患者に対する臨床成績はなく、有効性及び安全性は確立していない。

代謝又は排泄が遅延するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
また、動物実験（ラット）でベルテポルフィン10mg/kg/日以上（雌ラットのAUC_0-∞に基づけば、ヒトでの投与量6mg/m²の約40倍以上の相当量）を器官形成期の母体に静脈内投与した試験で、胎児に肋骨の湾曲、無眼球症/小眼球症の発生率増加が認められている。妊娠ウサギの器官形成期にベルテポルフィン10mg/kg/日を静脈内投与した試験で、母体の体重増加の抑制、摂餌量の減少が認められている。

授乳しないことが望ましい。母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

65歳以上と65歳未満の患者における薬物動態パラメータを確認した結果、AUCの平均値は65歳以上群は65歳未満群より有意に高いことが知られている。

1. 11.1.1 眼障害

   重篤な視力低下（3.1%）、視覚異常（変視症、霧視等）（4.7%）、視野欠損（頻度不明）、硝子体出血（頻度不明）、網膜下出血（1.6%）、網膜剥離（頻度不明）、網膜色素上皮剥離（頻度不明）、網膜色素上皮裂孔（頻度不明）、網膜浮腫（頻度不明）、黄斑浮腫（頻度不明）

2. 11.1.2 アナフィラキシー、血管迷走神経反応（頻度不明）

   失神、発汗、めまい、発疹、呼吸困難、潮紅、血圧の変化、心拍数の変化等の全身状態を伴うことがある。

3. 11.1.3 痙攣（頻度不明）
4. 11.1.4 脳梗塞（1.6%）、大動脈瘤（1.6%）、心筋梗塞（1.6%）
5. 11.1.5 出血性胃潰瘍（頻度不明）
6. 11.1.6 全身性の疼痛（頻度不明）

1. 14.1.1 光線過敏性反応を誘発する可能性があるので、注射液調製時又は投与時に薬液が眼や皮膚に触れないよう十分注意すること。万一、触れた場合は強い光から保護すること。
2. 14.1.2 本剤1バイアルに日局注射用水7mLを加えて溶解し、ベルテポルフィン2mg/mLを含有する7.5mLの溶液を調製する。バイアルから6mg/m²（体表面積）相当量のビスダイン溶液を吸引し、総量として30mLになるよう日局ブドウ糖注射液（5%）で希釈し、投与用注射液とする。
3. 14.1.3 本剤は生理食塩液中で沈殿するため、日局注射用水以外の溶解液（生理食塩液等）は使用しないこと。また、他剤との混注は行わないこと。
4. 14.1.4 溶解、希釈後は使用するまで遮光し、4時間以内に使用すること。

1. 14.2.1 薬液がこぼれた場合は雑巾等で拭き取ること。その際、薬液が皮膚や眼に触れないようにするため、ゴム手袋や防護用のメガネを使用することが望ましい。
2. 14.2.2 投与速度：14.1.2の項に従って調製した投与用注射液の総量30mLを、適切なシリンジポンプとインフュージョン・ラインフィルターを用い、10分間（3mL/分）かけて静脈内に投与する。
3. 14.2.3 本剤の静脈内投与を開始する前に静注ラインを確認し、投与後注意深くモニターする。
4. 14.2.4 高齢者は静脈壁がぜい弱である可能性が高いので、できるだけ大きな腕の静脈、できれば前肘静脈を用いることが望ましい。
5. 14.2.5 手背の細い静脈からの投与は避ける。
6. 14.2.6 本剤の血管外漏出がみられた場合には、直ちに投与を中止し、冷湿布を行うとともに、重度の局所的光過敏反応（日焼け等）が発現するおそれがあるので、腫脹や変色が消退するまで漏出部位を直射日光から完全に保護すること。

健康成人にビスダイン3、6及び14mg/m²（体表面積）を10分間持続静脈内投与した場合の薬物動態パラメータは次のとおりであった。

血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC）及び最高血漿中濃度（Cmax）は、3～14mg/m²（体表面積）で用量相関性を示した。ベルテポルフィンはその大部分が未変化体として肝臓より排泄される。排泄経路は糞便中排泄であり、尿中での回収率は投与量の0.004%未満である（日本人のデータ）。

海外データにおいても、薬物動態パラメータは3～14mg/m²で、国内データと同様に用量相関性を示し、また、性別による影響は認められなかった¹⁾ 。

動物実験の結果、ベルテポルフィンは肝及び血漿中エステラーゼによってわずかにジカルボン酸代謝物に代謝されることが確認されている。また、NADPH-依存肝酵素系（チトクロームP450アイソザイムを含む）はベルテポルフィンの代謝には関与していないと考えられた。

1. 16.6.1 肝機能低下時

   海外において、9名の軽度肝機能低下例（2種以上の肝機能検査項目で異常を呈した患者）及び8名の健康成人にビスダイン12mg/m²を45分間かけて持続静脈内投与し、血漿中ベルテポルフィン濃度をHPLCを用いて測定した。投与終了時点（45分後）でCmax（それぞれ1.41及び1.38μg/mL）に到達し、平均AUC_0-tは軽度肝機能低下例では健康成人よりも42%高く（それぞれ4.60、3.25μg・h/mL、P=0.068）、この差は静注後1～12時間持続した。しかしながら両者でCmax及びAUCに有意差はみられなかった。一方、軽度肝機能低下例の消失パラメータ（K_el及びT_1/2）は健康成人での報告値と類似していた。T_1/2は軽度肝機能低下例で19%の延長がみられたものの、その差の程度は小さく、軽度肝機能低下例においても薬物動態に顕著な違いはないものと考える（外国人のデータ）。

2. 16.6.2 高齢者

   65歳以上の患者と65歳未満の対象患者における薬物動態パラメータを共分散分析（ANCOVA）モデルにより解析することで、年齢による影響を検討した結果は次のとおりである。

   薬物動態パラメータと年齢の比較　平均値（CV、%）

   ベルテポルフィンの 薬物動態パラメータ	65歳未満		65歳以上		年齢層の影響※ P値
   		症例数		症例数
   AUC0-t（μg・h/mL）	2.66（24%）	14	3.50（19%）	7	0.022
   AUC0-∞（μg・h/mL）	2.91（27%）	14	3.70（21%）	7	0.067
   Cmax（μg/mL）	1.03（21%）	14	1.14（20%）	7	0.066
   ※：年齢及び性別を層別ファクターとし、投与量を共変指数（covariate）とするANCOVAにより計算した。

   AUC_0-t値は65歳以上群で高く（統計学的有意差あり、P=0.022）、AUC_0-∞値にも同様の傾向が認められた（統計学的有意差なし、P=0.067）（外国人のデータ）。

   別の試験で、被験者にビスダイン6mg/m²を10分間持続静脈内投与した結果、平均血漿中濃度は、65歳以上群が65歳未満群に比し、統計学的に有意に高い成績が得られた。投与開始後10分の平均血漿中ベルテポルフィン濃度は、65歳以上群で1.51μg/mL（1.24～1.82μg/mL）、65歳未満群で1.25μg/mL（0.37～1.67μg/mL）であった（P=0.034）。持続静脈内投与開始後20分の平均ベルテポルフィン濃度は、65歳以上群で0.78μg/mL（0.51～1.20μg/mL）、65歳未満群で0.56μg/mL（0.22～1.12μg/mL）であり、両者の平均血漿中濃度の差は統計学的に有意であった（P=0.01）（外国人のデータ）。

1. 17.1.1 国内第III相試験

   中心窩下CNVを伴う加齢黄斑変性症患者を対象にした非盲検非対照試験を実施した（対象患者数：64例）。本試験の主要評価項目はclassic CNVの進展率（ベースライン以降にclassic CNVの進展が認められた患者の比率）とした。12ヵ月後の結果はclassic CNVの進展率が18.8%、occult CNVの進展率が14.1%であった。また、副次的評価項目の1つである最高矯正視力については、ETDRSチャートでベースラインスコアと比較して12ヵ月後に平均で3.0文字の増加が認められた²⁾ 。
   副作用調査対象例数64例中27例（42.2%）に副作用が認められた。治療対象眼における主なものは視覚障害（視覚異常、視力低下）8例（12.5%）、眼の異常感2例（3.1%）等であり、全身性の主なものは頭痛3例（4.7%）等であった。

2. 17.1.2 海外第III相試験

   中心窩下にclassic CNVを有する加齢黄斑変性症患者を対象にしたプラセボ対照二重盲検試験（TAP試験）を実施した（合計登録患者数：609例、ビスダイン群402例、プラセボ群207例）。24ヵ月時点において、classic CNVの進展率はビスダイン群23.1%、プラセボ群53.6%、occult CNVの進展率はビスダイン群37.1%、プラセボ群50.7%、平均最高矯正視力はビスダイン群で13.4文字の低下、プラセボ群で19.6文字の低下であった。本試験の主要評価項目であるレスポンダーの比率（ETDRSチャートによる視力の低下が15文字（3ライン）未満の患者の比率）では、24ヵ月後でビスダイン群はプラセボ群より統計学的に有意に優れていた。治療群間の差は15.3%（ビスダイン群53.0%、プラセボ群37.7%、p<0.001）であった^3),4) 。
   副作用調査対象例数402例中192例（47.8%）に副作用が認められた。治療対象眼における主なものは視覚障害（視覚異常、視力低下、視野欠損）50例（12.4%）等であり、全身性の主なものは注射部位の副作用58例（14.4%）等であった。

3. 17.1.3 海外第III相試験

   視力が比較的良好な加齢黄斑変性症患者及びclassic CNVのないoccult CNV患者を対象にしたプラセボ対照二重盲検試験（VIP試験）を実施した（合計登録患者数：339例、ビスダイン群225例、プラセボ群114例）。24ヵ月間のフォローアップの結果、本試験の主な対象であるclassic CNVのないoccult CNV患者において、classic CNVの進展率はビスダイン群17.5%、プラセボ群38.0%、occult CNVの進展率はビスダイン群46.4%、プラセボ群56.5%、平均最高矯正視力はビスダイン群で19.0文字の低下、プラセボ群で25.5文字の低下であった。本試験の主要評価項目であるレスポンダーの比率（15文字未満）は、ビスダイン群45.2%、プラセボ群31.5%で、統計学的有意差がみられた（p=0.032）⁵⁾ 。
   副作用調査対象例数225例中96例（42.7%）に副作用が認められた。治療対象眼における主なものは視覚障害（視覚異常、視力低下、視野欠損）67例（29.8%）等であり、全身性の主なものは注射部位の副作用15例（6.7%）等であった。

4. 17.1.4 海外第I/II相試験

   中心窩下CNVを有する患者を対象に用量設定試験（合計登録患者数：142例）を実施したところ、治療後のclassic CNVの完全閉塞率が4週間後に低下し、再治療の必要性が示唆された。約4週間の間隔で2～3回の再治療を受けた患者の視力の転帰（-1.0ライン、16週目：7例、20週目：2例）は1回のみの治療を受けた患者の視力の転帰（+0.4ライン、12週目：11例）と大きな差異が認められなかったため、本剤の再治療については、3ヵ月毎の検査結果により実施することとした^6),7) 。
   副作用調査対象例数142例中42例（30%）に副作用が認められた。治療対象眼における主なものは網膜下出血（新生又は増加）14例（10%）等であり、全身性の主なものは頭痛4例（3%）等であった。

市販後臨床試験として、classic CNVのないoccult CNV患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験（VIO試験）を実施した（合計登録患者数：364例、ビスダイン群244例、プラセボ群120例）。24ヵ月の時点において、平均最高矯正視力はビスダイン群で14.8文字の低下、プラセボ群で17.8文字の低下となり、本試験の主要評価項目であるレスポンダーの比率は、ビスダイン群とプラセボ群との間に統計学的有意差はみられなかった（15文字未満：ビスダイン群53.3%、プラセボ群47.5%、p=0.300；30文字未満：ビスダイン群77.5%、プラセボ群75.0%、p=0.602）⁸⁾ 。

海外のプラセボ対照比較試験の結果（上記17.1.2、17.1.3のサブグループ解析並びに17.2の試験結果）、predominantly classic CNVでは、本剤の有効性（視力低下抑制）はプラセボ群と比較して統計学的有意差がみられたが、minimally classic CNVでは統計学的有意差はみられなかった（TAP試験）。Occult CNV患者については、VIP試験では本剤の有効性はプラセボ群と比較して統計学的有意差がみられたが、市販後に本剤の有効性を確認する目的で実施されたVIO試験では統計学的有意差はみられなかった。

本PDTは2段階のプロセスからなっており、ベルテポルフィンの静脈内注入と眼科用光線力学的療法用レーザー（非発熱性ダイオードレーザー）による光照射の両治療が必要である。ベルテポルフィンは血漿中では主として低密度リポ蛋白（LDL）によって輸送され、内皮細胞のLDL-receptorと結合する。ベルテポルフィンは新生血管（CNVを含む）にある程度選択的に蓄積する。ベルテポルフィンがCNVにおいて酸素の存在下で光によって活性化されると反応性が高く、短寿命の一重項酸素と反応性酸素ラジカルが発生する^9),10),11) 。CNVでのベルテポルフィンの光による活性化により新生血管内皮が局所的に損傷を受け、その結果、血管閉塞が起こる^12),13),14) 。損傷した内皮はリポキシゲナーゼ経路及びシクロオキシゲナーゼ経路を介して、凝固促進因子や血管活性因子を遊離して、血小板凝集、フィブリンクロット（線維素塊）形成並びに血管収縮を招くことが確認されている。

CNV等の組織ではLDL-receptorが増加しているため、ベルテポルフィンはCNVに比較的選択的に蓄積する¹⁴⁾ が、サル脈絡膜新生血管モデルではベルテポルフィンが網膜にも存在することが示されている¹²⁾ 。従って、光活性化後に網膜色素上皮や網膜外顆粒層を含む網膜構造にも付帯的に損傷が起こる可能性がある。

中心窩下CNVを伴う加齢黄斑変性症患者を対象とした国内外の臨床試験において、ビスダイン療法後にCNVの閉塞が起こることが蛍光眼底造影により確認されている。,,