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1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者

   骨髄抑制を増悪させることがある。,

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   骨髄抑制により、感染症を増悪させることがある。,

3. 9.1.3 水痘患者

   致命的な全身障害があらわれるおそれがある。

腎機能が低下しているので、副作用が強くあらわれることがある。

1. 9.2.1 前治療、特にシスプラチンの投与を受け腎機能が低下している患者

   初回投与量を適宜減量し、血液検査値に十分注意すること。骨髄抑制が強くあらわれることがある。

2. 9.2.2 小児悪性固形腫瘍（神経芽腫・網膜芽腫・肝芽腫・中枢神経系胚細胞腫瘍、再発又は難治性のユーイング肉腫ファミリー腫瘍・腎芽腫）に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法において、腎機能が低下している患者

   骨髄抑制、聴器障害、腎障害の発現に特に注意し、用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。なお、腎機能の指標としてGFR（Glomerular filtration rate：糸球体ろ過値）等を考慮して、投与量を選択することが望ましい。

代謝機能等が低下しているので、副作用が強くあらわれることがある。

1. 9.4.1 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。
2. 9.4.2 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。
3. 9.4.3 パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。細菌を用いた復帰突然変異試験、哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験及びマウスを用いた小核試験において、遺伝毒性が報告されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）において催奇形性作用、胎児致死作用が報告されている。,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

1. 9.7.1 小児悪性固形腫瘍（神経芽腫・網膜芽腫・肝芽腫・中枢神経系胚細胞腫瘍、再発又は難治性のユーイング肉腫ファミリー腫瘍・腎芽腫）に対する他の抗悪性腫瘍剤との併用療法においては、骨髄抑制、聴器障害、ファンコニー症候群等の腎障害の発現に特に注意し、用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。
2. 9.7.2 外国で、本剤を高用量で他の聴器毒性を有する薬剤と併用した場合、臨床上有意な聴力低下が小児患者に発現するとの報告がある。

用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（骨髄機能、肝機能、腎機能等）が低下している。

1. 11.1.1 骨髄抑制

   汎血球減少（0.1%未満）、貧血（ヘモグロビン減少（40.1%）、赤血球減少（36.1%）、ヘマトクリット値減少（31.7%））、白血球減少（56.4%）、好中球減少（7.4%）、血小板減少（42.7%）、出血（0.1%未満）等があらわれることがある。,,

2. 11.1.2 ショック、アナフィラキシー（0.1%未満）

   チアノーゼ、呼吸困難、胸内苦悶、血圧低下、気管支痙攣等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、本剤の投与回数を重ねると、ショック、アナフィラキシーの発現頻度が高くなる傾向もみられる。

3. 11.1.3 間質性肺炎（0.1%）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 急性腎障害（0.1%未満）、ファンコニー症候群（頻度不明）

   急性腎障害、ファンコニー症候群等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、BUN、血清クレアチニン、クレアチニン・クリアランス値等に異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 肝不全、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

6. 11.1.6 消化管壊死、消化管穿孔、消化管出血、消化管潰瘍（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 出血性腸炎、偽膜性大腸炎（頻度不明）

   出血性腸炎、偽膜性大腸炎等があらわれることがあるので、観察を十分に行い、激しい腹痛・下痢等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 麻痺性イレウス（0.1%未満）

   腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹痛、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には投与を中止し、腸管減圧法等の適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 脳梗塞（0.1%未満）、肺梗塞（頻度不明）
10. 11.1.10 血栓・塞栓症（頻度不明）

    血栓・塞栓症（肺塞栓、脳血栓、その他の動脈又は静脈血栓症等）があらわれることがある。

11. 11.1.11 心筋梗塞、うっ血性心不全（頻度不明）
12. 11.1.12 溶血性尿毒症症候群（頻度不明）

    血小板減少、溶血性貧血、腎不全を主徴とする溶血性尿毒症症候群があらわれることがある。

13. 11.1.13 急性呼吸窮迫症候群（頻度不明）

    急速に進行する呼吸困難、低酸素症、両側性びまん性肺浸潤影等の胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

14. 11.1.14 播種性血管内凝固症候群（DIC）（頻度不明）

    血小板数、血清FDP値、血漿フィブリノゲン濃度等の血液検査に異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

15. 11.1.15 急性膵炎（頻度不明）

    血清アミラーゼ値、血清リパーゼ値等に異常が認められた場合には投与を中止すること。

16. 11.1.16 難聴（0.1%未満）

    難聴、耳鳴等があらわれることがある。

17. 11.1.17 白質脳症（可逆性後白質脳症症候群を含む）（頻度不明）

    歩行時のふらつき、舌のもつれ、痙攣、頭痛、錯乱、視覚障害等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

18. 11.1.18 腫瘍崩壊症候群（頻度不明）

    異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

19. 11.1.19 うっ血乳頭、球後視神経炎、皮質盲（頻度不明）

    うっ血乳頭、球後視神経炎、皮質盲等の視覚障害があらわれることがある。

20. 11.1.20 溶血性貧血（頻度不明）

    クームス陽性の溶血性貧血があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤は、イオウを含むアミノ酸（メチオニン及びシスチン）輸液中で分解が起こるため、これらのアミノ酸輸液との配合を避けること。
2. 14.1.2 本剤は、アルミニウムと反応して沈殿物を形成し、活性が低下するので、使用にあたってはアルミニウムを含む医療器具を用いないこと。
3. 14.1.3 本剤は、錯化合物であるので、他の抗悪性腫瘍剤とは混注しないこと。
4. 14.1.4 本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚に薬液が付着した場合は、直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。
5. 14.1.5 本剤は輸液と混和した後、できるだけ速やかに使用すること。

1. 14.2.1 使用にあたってはアルミニウムを含む医療器具を用いないこと。
2. 14.2.2 本剤は、生理食塩液等の無機塩類（NaCl、KCl、CaCl₂等）を含有する輸液に混和するときは、8時間以内に投与を終了すること。
3. 14.2.3 静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結・壊死等を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。

1. 15.1.1 本剤は、シスプラチン投与で効果が認められなかった症例に対しては、有効性が認められていない。
2. 15.1.2 本剤と他の抗悪性腫瘍剤の併用により、急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。
3. 15.1.3 本剤の投与回数を重ねると、ショック、アナフィラキシーの発現頻度が高くなる傾向がみられ、特に白金製剤の投与回数が8回を超えるとその傾向は顕著となるとの報告がある。

1. 15.2.1 本剤は、細菌及びヒトリンパ芽球細胞に対し変異原性が認められており、また、ハムスターに対する染色体異常誘起性が認められている。
2. 15.2.2 ラットの慢性毒性試験（静脈内投与）により耳下腺及び乳腺の腺癌、前立腺の前癌病変が発生したとの報告がある。

癌患者にパラプラチンをカルボプラチンとして75～450mg/m^2注3) を1回点滴静注したときの血中濃度の推移は3相性の減衰曲線を示し、α相の半減期は0.16～0.32時間、β相は1.29～1.69時間、γ相は22～32時間であり、大部分のカルボプラチンは投与後速やかに、また、時間の経過とともに緩慢に血中より消失した^2),3),4) 。

本剤の癌患者における尿中排泄は、投与後比較的速く、投与後24時間に57～82%が排泄された^2),3) 。

• 〈頭頸部癌、肺小細胞癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、悪性リンパ腫〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験成績

     臨床第II相試験（本剤単独療法）による疾患別奏効率（寛解率）は次のとおりである。

     疾患名	解析対象症例数	著効（CR）	有効（PR）	不変（NC）	進行（PD）	奏効率%（CR＋PR）
     頭頸部癌5)	67	1	13	35	18	20.9
     肺小細胞癌6),7),8),9)	116	1	30	56	29	26.7
     睾丸腫瘍10)	21	1	9	7	4	47.6
     卵巣癌11)	50	5	14	22	9	38.0
     子宮頸癌12)	32	2	5	16	9	21.9
     悪性リンパ腫13)	33	2	11	20		39.4
     *）著効＝完全寛解、有効＝不完全寛解、不変・進行＝無寛解

     また、頭頸部癌及び卵巣癌を対象とした本剤を含む併用化学療法とシスプラチンを含む併用化学療法との臨床第III相比較試験でも本剤の有用性が認められている^14),15) 。
     臨床第II相試験及び臨床第III相試験の安全性評価症例620例（承認外の「効能・効果」に対する臨床試験の223例を含む）において報告された副作用及び臨床検査値異常の発現率は88.7%であり、主なものは悪心・嘔吐49.2%、食欲不振40.0%、全身倦怠感19.7%、発熱4.2%、血小板減少49.7%、白血球減少49.5%、ヘモグロビン減少37.4%、赤血球減少20.7%、ヘマトクリット値減少14.5%、AST上昇9.7%、ALT上昇9.5%、BUN上昇4.0%、クレアチニン・クリアランス低下2.7%、血中クレアチニン上昇2.3%等であった。
     なお、パラプラチンはシスプラチンの臨床第II相試験成績と比べ奏効率において統計学的に有意差は認められなかったが、シスプラチンの治療に耐えられない患者（腎機能が低下している患者、大量の水分負荷により心・循環器に障害を及ぼす患者、腎、尿路、膀胱の排尿経路に閉塞性障害を有する患者、悪心・嘔吐等の消化器症状が強くあらわれ治療に支障をきたす患者）に選択投与が可能であり、また、末梢神経障害、聴器毒性の発現率はシスプラチンより低かった。

• 〈非小細胞肺癌〉
  1. 17.1.2 海外臨床試験成績

     海外における非小細胞肺癌を対象とした本剤単独療法による奏効率及び生存期間は次のとおりである。

     研究者	解析対象症例数	奏効例（CR＋PR）	奏効率（%）	生存期間（中央値）
     Kreisman et al.16)	70	11	16	6.5カ月
     Kramer et al.17)	50	6	12	－
     Bonomi et al.18)	88	8	9	31.7週

     また、近年、非小細胞肺癌に対して本剤を含む併用化学療法が汎用されており、これら併用化学療法における奏効率及び生存期間は次のとおりである。

     併用療法	解析対象症例数	奏効例（CR＋PR）	奏効率（%）	生存期間（中央値）
     カルボプラチン＋エトポシド19)	102	16	16	27週
     カルボプラチン＋パクリタキセル20)	190	43	23	233日

• 〈乳癌〉
  1. 17.1.3 **国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-522試験）

     ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスク^注4)の周術期の乳癌患者1,174例（日本人76例を含む）を対象に、術前薬物療法としてのペムブロリズマブ（遺伝子組換え）と化学療法との併用療法、及び術後薬物療法としてのペムブロリズマブ（遺伝子組換え）単独療法^注5)の有効性及び安全性が、術前薬物療法としてのプラセボと化学療法との併用療法、及び術後薬物療法としてのプラセボ投与^注6)を対照とした二重盲検試験で検討された。主要評価項目の一つは無イベント生存期間（EFS）とされ、術前のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）と化学療法との併用療法及び術後のペムブロリズマブ（遺伝子組換え）単独投与は、術前のプラセボと化学療法との併用療法及び術後のプラセボ投与と比較してEFSを有意に延長した（表）^21),22)。

     術前薬物療法／ 術後薬物療法		ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）と化学療法との併用療法／ペムブロリズマブ（遺伝子組換え注5) （784例）	プラセボと化学療法との併用療法／プラセボ注6) （390例）
     EFS†	3年EFS率（%） （95%信頼区間）	84.5 （81.7, 86.9）	76.8 （72.2, 80.7）
     	ハザード比‡ （95%信頼区間） P値§	0.63 （0.48, 0.82） 0.00031	－
     †：中間解析時のデータ：2021年3月23日カットオフ ‡：層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボと化学療法との併用療法／プラセボとの比較 §：層別ログランク検定 注4) 術前薬物療法を開始する前に、画像診断又は臨床診断によりTNM分類でT1cかつN1～2、又はT2～4かつN0～2に該当する遠隔転移を有しない患者が対象とされた。なお、TNM分類について、治験実施計画書第1版ではAmerican Joint Committee on Cancer（AJCC）第7版が、治験実施計画書改訂第2版以降はAJCC第8版が用いられた。 注5) 術前薬物療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）200mg3週間間隔投与（Q3W）（各コースの1日目に投与）と以下の化学療法を併用し、術後薬物療法としてペムブロリズマブ（遺伝子組換え）200mg Q3W（各コースの1日目に投与）を9コース投与した［パクリタキセル80mg/m2 1週間間隔投与（QW）（1コース21日間、各コースの1、8、15日目に投与）及びカルボプラチンAUC5mg・min/mL相当量Q3W（1コース21日間、各コースの1日目に投与）又はAUC1.5mg・min/mL相当量QW（1コース21日間、各コースの1、8、15日目に投与）を4コース、その後ドキソルビシン塩酸塩60mg/m2 Q3W又はエピルビシン塩酸塩90mg/m2 Q3W（1コース21日間、各コースの1日目に投与）及びシクロホスファミド（無水物換算）600mg/m2 Q3W（1コース21日間、各コースの1日目に投与）を4コース投与］。 注6) 術前薬物療法としてプラセボQ3W（各コースの1日目に投与）と注2）と同一の化学療法を併用し、術後薬物療法としてプラセボQ3W（各コースの1日目に投与）を9コース投与した。

  2. 17.1.4 **国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-355試験）

     転移・再発乳癌に対する全身性の前治療歴のない転移・再発又は局所進行性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の乳癌患者847例（日本人87例を含む）を対象に、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）200mg 3週間間隔投与＋化学療法（ゲムシタビン及びカルボプラチン、パクリタキセル又はnab-パクリタキセル）の併用療法の有効性及び安全性が、プラセボ＋化学療法（ゲムシタビン及びカルボプラチン、パクリタキセル又はnab-パクリタキセル）の併用療法を対照とした二重盲検試験で検討された。両群とも、ゲムシタビン及びカルボプラチン、パクリタキセル又はnab-パクリタキセルは、担当医師が患者ごとに選択した。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでペムブロリズマブ（遺伝子組換え）の投与を継続することが可能とされた。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）及び全生存期間（OS）とされ、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）＋化学療法の併用療法はプラセボ＋化学療法の併用療法と比較して、PD-L1陽性（CPS^注7)≧10）の患者323例においてPFSを有意に延長した（表）^23),24)。
     

     注7) PD-L1を発現した細胞数（腫瘍細胞、マクロファージ及びリンパ球）を総腫瘍細胞数で除し、100を乗じた値

     		ペムブロリズマブ（遺伝子組換え） 200mg Q3W ＋化学療法注8) （220例）	プラセボ ＋化学療法注9) （103例）
     PFS†	中央値［月］ （95%信頼区間）	9.7 （7.6, 11.3）	5.6 （5.3, 7.5）
     	ハザード比‡ （95%信頼区間） P値§	0.65 （0.49, 0.86） 0.0012	－
     †：RECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定 ‡：層別Cox比例ハザードモデルによるプラセボ＋化学療法との比較 §：層別ログランク検定 Q3W：3週間間隔投与 注8) ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）200mg Q3W（各コースの1日目に投与）と以下の化学療法（担当医師が患者ごとに選択）を併用した。［ゲムシタビン1000mg/m2及びカルボプラチンAUC2mg・min/mL相当量（1コース21日間、各コースの1、8日目に投与）、パクリタキセル90mg/m2（1コース28日間、各コースの1、8、15日目に投与）又はnab-パクリタキセル100mg/m2（1コース28日間、各コースの1、8、15日目に投与）］ 注9) プラセボQ3W（各コースの1日目に投与）と以下の化学療法（担当医師が患者ごとに選択）を併用した。［ゲムシタビン1000mg/m2及びカルボプラチンAUC2mg・min/mL相当量（1コース21日間、各コースの1、8日目に投与）、パクリタキセル90mg/m2（1コース28日間、各コースの1、8、15日目に投与）又はnab-パクリタキセル100mg/m2（1コース28日間、各コースの1、8、15日目に投与）］

癌細胞内のDNA鎖と結合し、DNA合成及びそれに引き続く癌細胞の分裂を阻害するものと考えられている^25),26),27) 。

マウスのL1210白血病、P388白血病、B16メラノーマ、colon26結腸癌、M5076卵巣癌、Lewis肺癌に対して抗腫瘍作用が認められた。シスプラチン耐性卵巣癌細胞株KFr及びTYK-nu(R)細胞に対しカルボプラチンは交叉耐性を示したが、その程度はシスプラチンの1/2又は1/4であった^{28),29),30),31),32),33),34)} 。