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1. 9.1.1 心障害のある患者

   血圧低下があらわれるおそれがあり、症状の悪化につながるおそれがある。

2. 9.1.2 脳に器質的障害のある患者

   作用が強くあらわれるおそれがある。

3. 9.1.3 衰弱患者

   作用が強くあらわれるおそれがある。

4. 9.1.4 中等度又は重篤な呼吸不全のある患者

   炭酸ガスナルコーシスを起こしやすい。

作用が強くあらわれるおそれがある。

症状を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

1. 9.5.1 妊娠中に他のベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム）の投与を受けた患者の中に奇形を有する児等の障害児を出産した例が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査報告がある。
2. 9.5.2 ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されている。なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。
3. 9.5.3 分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。

授乳を避けさせること。ヒト母乳中へ移行し、哺乳中の児に嗜眠、体重減少等を起こすことが、他のベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム）で報告されており、また黄疸を増強する可能性がある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

少量から投与を開始するなど慎重に投与すること。運動失調等の副作用が発現しやすい。

1. 11.1.1 依存性（頻度不明）

   連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、痙攣発作、せん妄、振戦、不眠、不安、幻覚、妄想等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。

2. 11.1.2 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   肝機能障害（AST、ALT、γ-GTP、LDH、ALP、ビリルビン上昇等）、黄疸があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回経口投与

   健康成人男性34例に5mg及び10mgクロチアゼパム錠を単回経口投与した場合、速やかに吸収され、約1時間で最高血漿中濃度に達し、その消失半減期はそれぞれ6.3時間及び5.8時間であった¹⁾。

   投与量	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	t1/2 （h）	AUC （ng・h/mL）
   5mg	0.78±0.31	153.2±40.2	6.29±2.27	546.1±152.0
   10mg	0.85±0.54	304.5±89.4	5.82±1.48	1206.4±368.4
   （平均値±SD）

1. 16.1.2 生物学的同等性試験

• 〈クロチアゼパム錠5mg「ツルハラ」〉

  クロチアゼパム錠5mg「ツルハラ」及びリーゼ錠5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（クロチアゼパム5mg）を健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.8)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

  

  	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-12 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
  クロチアゼパム錠5mg「ツルハラ」	561.3±14.0	162.4±4.6	1.0±0.1	1.9±0.1
  リーゼ錠5mg	562.1±19.1	154.8±5.5	0.9±0.1	2.1±0.1
  (Mean±S.E.、n=12)

  血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 組織への移行性

   ラットに³⁵S-クロチアゼパムを経口投与すると各組織中濃度は投与後0.5～1時間後に最高となり、肝、腎及び副腎に高濃度に分布する³⁾。

1. 16.3.2 蛋白結合率

   約99%⁴⁾（外国人のデータ）

健康成人男性に10mgを経口投与すると、尿中に代謝物として3種のエチル基の水酸化体及びそれらのグルクロナイドが排泄された。代謝物は薬理活性を有するが、その中枢作用はクロチアゼパムに比べれば弱い^1),5)。

代謝物の尿中排泄量の合計は投与量の約33%に相当する（0～60時間）。未変化体は、投与量の約0.5%以下であった^1),5)。

• 〈クロチアゼパム錠10mg「ツルハラ」〉

  クロチアゼパム錠10mg「ツルハラ」は、クロチアゼパム錠5mg「ツルハラ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた⁶⁾。

ベンゾジアゼピン系薬物としての共通の作用機序により鎮静、抗不安、催眠、などの作用を現す。すなわち、GABA_A受容体のサブユニットに存在するベンゾジアゼピン結合部位に結合することにより、抑制性伝達物質GABAの受容体親和性を高め、Cl^－チャネル開口作用を増強して神経機能抑制作用を促進する¹⁾。