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1. 9.1.1 出血傾向のある患者

   本剤中のサリチルアミドにより血小板機能異常を起こすおそれがある。

2. 9.1.2 気管支喘息のある患者（アスピリン喘息又はその既往歴のある患者を除く）

   本剤中のサリチルアミドにより喘息を悪化させるおそれがある。

3. 9.1.3 アルコール多量常飲者

   肝障害があらわれやすくなる。,,,,,,,

4. 9.1.4 絶食・低栄養状態・摂食障害等によるグルタチオン欠乏、脱水症状のある患者

   肝障害があらわれやすくなる。,,,,,,,

5. 9.1.5 開放隅角緑内障の患者

   本剤中のプロメタジンメチレンジサリチル酸塩が有する抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある。,

腎障害を悪化させるおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。本剤中のアセトアミノフェンの代謝が遅延し、肝障害を悪化させるおそれがある。,,,,,,

2. 9.3.2 肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

   本剤中のアセトアミノフェンの代謝が遅延し、肝障害を悪化させるおそれがある。,,,,,

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。投与する際には、必要最小限にとどめ、羊水量、胎児の動脈管収縮を疑う所見を妊娠週数や投与日数を考慮して適宜確認するなど慎重に投与すること。

• *シクロオキシゲナーゼ阻害剤（経口剤、坐剤）を妊婦に使用し、胎児の腎機能障害及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が起きたとの報告がある。
• *シクロオキシゲナーゼ阻害剤を妊娠中期以降の妊婦に使用し、胎児の動脈管収縮が起きたとの報告があり、また妊娠後期はその発現リスクがより高くなることが知られている。
• *サリチル酸製剤（アスピリン等）では動物試験（ラット）で催奇形作用¹⁾が、ヒトで妊娠後期にアスピリンを投与された患者及びその新生児に出血異常²⁾があらわれたとの報告がある。
• *妊娠後期の女性へのアセトアミノフェンの投与により胎児に動脈管収縮を起こすことがある。
• *妊娠後期のラットにアセトアミノフェンを投与した試験で、弱い胎児の動脈管収縮が報告されている³⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。また、長期連用を避けること。本剤中のカフェインは母乳中に容易に移行する。

1. 9.7.1 　2歳未満の乳幼児

   投与しないこと。外国で、2歳未満の乳幼児へのプロメタジン製剤の投与により致死的な呼吸抑制が起こったとの報告がある。,

2. 9.7.2 　2歳以上15歳未満の幼児、小児（水痘、インフルエンザの患者）

   投与しないことを原則とするが、やむを得ず投与する場合には、慎重に投与し、投与後の患者の状態を十分に観察すること。サリチル酸系製剤の使用実態は我が国と異なるものの、米国においてサリチル酸系製剤とライ症候群との関連性を示す疫学調査報告がある。［ライ症候群：小児において極めてまれに水痘、インフルエンザ等のウイルス性疾患の先行後、激しい嘔吐、意識障害、痙攣（急性脳浮腫）と肝臓ほか諸臓器の脂肪沈着、ミトコンドリア変形、AST・ALT・LDH・CKの急激な上昇、高アンモニア血症、低プロトロンビン血症、低血糖等の症状が短期間に発現する高死亡率の病態である。］

3. 9.7.3 　2歳以上15歳未満の幼児、小児（水痘、インフルエンザの患者を除く）

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等があらわれることがある。

2. 11.1.2 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、急性汎発性発疹性膿疱症、剥脱性皮膚炎（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

4. 11.1.4 再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、溶血性貧血、血小板減少（いずれも頻度不明）

5. 11.1.5 喘息発作の誘発（頻度不明）

   ,

6. 11.1.6 間質性肺炎、好酸球性肺炎（いずれも頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   ,,,,,,,,,

8. 11.1.8 乳児突然死症候群（SIDS）、乳児睡眠時無呼吸発作（いずれも頻度不明）

   プロメタジン製剤を小児（特に2歳未満）に投与した場合、乳児突然死症候群（SIDS）及び乳児睡眠時無呼吸発作があらわれたとの報告がある⁴⁾。,

9. 11.1.9 間質性腎炎、急性腎障害（いずれも頻度不明）

10. 11.1.10 横紋筋融解症（頻度不明）

    筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 緑内障（頻度不明）

    緑内障発作があらわれることがあるので、視力低下、眼痛等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。,

1. 15.1.1 本剤中のアセトアミノフェンの類似化合物（フェナセチン）の長期投与により、血色素異常を起こすことがあるので、長期投与を避けること。
2. 15.1.2 腎盂及び膀胱腫瘍の患者を調査したところ、本剤中のアセトアミノフェンの類似化合物（フェナセチン）製剤を長期・大量に使用（例：総服用量1.5～27kg、服用期間4～30年）していた人が多いとの報告がある。
3. 15.1.3 抗パーキンソン剤（本剤中のプロメタジンメチレンジサリチル酸塩）はフェノチアジン系化合物、ブチロフェノン系化合物等による口周部等の不随意運動（遅発性ジスキネジア）を通常軽減しない。場合によっては、このような症状を増悪、顕性化させることがある。
4. 15.1.4 本剤中のプロメタジンメチレンジサリチル酸塩は制吐作用を有するため、他の薬剤に基づく中毒、腸閉塞、脳腫瘍等による嘔吐症状を不顕性化することがあるので注意すること。
5. 15.1.5 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的な不妊が認められたとの報告がある。

本剤中のアセトアミノフェンの類似化合物（フェナセチン）を長期・大量投与した動物試験（マウス、ラット）で、腫瘍発生が認められたとの報告がある。

1. 16.1.1

   サリチルアミドを健康成人に絶食時単回経口投与したとき、サリチルアミド及びその代謝物は1.5～2時間以内に最高血漿中濃度に達する⁵⁾ （外国人データ）。

1. 16.1.2

   アセトアミノフェンは10～60分以内に最高血中濃度に達した後、約8時間後に血中にはほとんど検出できなくなる⁶⁾ （外国人データ）。

1. 16.1.3 生物学的同等性試験

マリキナ配合顆粒とPL配合顆粒を、クロスオーバー法によりそれぞれ 2gを健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について 90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.8)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾。

• ＜サリチルアミド＞

• 	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-4 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
  マリキナ 配合顆粒	727.2±25.0	700.6±24.9	0.48±0.02	0.53±0.05
  PL配合顆粒	712.6±16.5	699.5±21.4	0.52±0.02	0.48±0.03
  (Mean±S.E.、n=12)

• 

• ＜アセトアミノフェン>

• 	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-8 (μg・hr/mL)	Cmax (μg/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
  マリキナ 配合顆粒	28.2±0.4	11.5±0.3	0.75±0.04	1.9±0.1
  PL配合顆粒	28.2±0.5	11.5±0.2	0.77±0.05	2.0±0.1
  (Mean±S.E.、n=12)

• 

• <無水カフェイン>

• 	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-24 (μg・hr/mL)	Cmax (μg/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
  マリキナ 配合顆粒	51.6±1.7	6.8±0.1	0.85±0.06	3.1±0.2
  PL配合顆粒	54.2±1.1	6.9±0.1	0.79±0.04	3.4±0.1
  (Mean±S.E.、n=12)

• 

• <プロメタジンメチレンジサリチル酸塩>

• 	判定パラメータ		参考パラメータ
  	AUC0-24 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
  マリキナ 配合顆粒	44.2±1.4	5.0±0.2	4.0±0.2	4.4±0.3
  PL配合顆粒	44.3±1.1	5.0±0.2	4.2±0.2	4.6±0.4
  (Mean±S.E.、n=12)

血漿中濃度並びに AUC、Cmax 等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 サリチルアミドは経口投与後速やかにほとんどが消化管から吸収される⁵⁾ （外国人データ）。

1. 16.2.2 アセトアミノフェンは経口投与後速やかに消化管から吸収される⁶⁾ （外国人データ）。

サリチルアミド、アセトアミノフェンは吸収後、速やかにほとんどの組織に分布する^5),6) （外国人データ）。

1. 16.4.1 サリチルアミドは通常用量を経口投与後、吸収過程でほとんど完全に不活性代謝物に代謝され、肝臓で初回通過効果を受ける⁵⁾。

1. 16.4.2 アセトアミノフェンは肝臓で主にグルクロン酸抱合体、硫酸抱合体に代謝される。また、一部はCYP2E1等により水酸化され、N-アセチル-p-ベンゾキノンイミンとなるが、肝細胞内でグルタチオン抱合を受け、メルカプツール酸となる⁸⁾。

1. 16.4.3 カフェインはCYP1A2による脱メチル化及び酸化によって代謝され、メチルキサンチンあるいはメチル尿酸となる^9),10)。

1. 16.4.4 プロメタジンは肝臓で主にプロメタジンスルホキシドとデスメチルプロメタジンに代謝される¹¹⁾ 。肝代謝には主にCYP2D6が関与する¹²⁾（in vitro）。

1. 16.5.1 サリチルアミドは24時間以内に単回経口投与量の90～100%は尿中に排泄されるが、未変化体の排泄率は5%以下である⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.5.2 アセトアミノフェンは24時間以内に単回経口投与量の約85%が尿中に排泄される⁶⁾（外国人データ）。

1. 16.5.3 カフェインはメチルキサンチンあるいはメチル尿酸となって尿中に排泄される¹⁰⁾ 。

1. 16.5.4 プロメタジンは尿中には主としてプロメタジンスルホキシドが排泄される¹¹⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内臨床試験

   プラセボを対照薬とした二重盲検比較試験での症状別改善率は表のとおりであった。サリチルアミド・アセトアミノフェン・無水カフェイン・プロメタジンメチレンジサリチル酸塩配合顆粒は（以下、配合顆粒）プラセボと比較して有意にすぐれた効果が確認された¹³⁾。

サリチルアミド（サリチル酸系）とアセトアミノフェン（アミノフェノール系）は、末梢血管を拡張し、熱の放散を盛んにして解熱効果を、また鎮痛効果を示す^5),6)。カフェインの中枢神経興奮作用は精神機能を活発にする¹⁴⁾。プロメタジンは、フェノチアジン系の抗ヒスタミン剤で抗ヒスタミン作用を有する¹⁵⁾。

1. 18.2.1 鎮痛作用

   ウサギを用いた試験で、サリチルアミドとカフェインの併用により鎮痛作用の増強が認められた¹⁶⁾ 。