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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること。腎血流量の減少や糸球体濾過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 血清カリウム値異常の患者

   ,

3. 9.1.3 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること。バルサルタンは、高カリウム血症を増悪させるおそれがある。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。,

4. 9.1.4 脳血管障害のある患者

   過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。

5. 9.1.5 減塩療法中の患者

   低ナトリウム血症を起こすおそれがある。また、厳重な減塩療法中の患者では、一過性の急激な血圧低下（失神及び意識消失等を伴う）を起こすおそれがある。

6. 9.1.6 重篤な冠動脈硬化症又は脳動脈硬化症のある患者

   急激な利尿があらわれた場合、急速な血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。

7. 9.1.7 本人又は両親、兄弟に痛風、糖尿病のある患者及び高尿酸血症のある患者

   高尿酸血症、高血糖症を来し、痛風、糖尿病の悪化や顕性化のおそれがある。

8. 9.1.8 下痢、嘔吐のある患者

   電解質失調があらわれるおそれがある。

9. 9.1.9 高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症のある患者

   血清カルシウムを上昇させるおそれがある。

10. 9.1.10 交感神経切除後の患者

    本剤の降圧作用が増強されるおそれがある。

1. 9.2.1 透析患者

   投与しないこと。本剤の効果が期待できない。

2. 9.2.2 急性腎不全の患者

   投与しないこと。腎機能を更に悪化させるおそれがある。

3. 9.2.3 重篤な腎機能障害（血清クレアチニン値が2.0mg/dLを超える）のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与は避けること。ヒドロクロロチアジドにより腎血流量が低下するおそれがある。なお、バルサルタンにより腎機能障害が悪化するおそれもある。

4. 9.2.4 腎機能障害患者（透析患者、急性腎不全の患者を除く）

   定期的に血清クレアチニン値及び血清尿酸値のモニタリングを実施し、観察を十分に行うこと。血清クレアチニン値上昇及び血清尿酸値上昇のおそれがある。

1. 9.3.1 肝障害のある患者、特に胆汁性肝硬変及び胆汁うっ滞のある患者

   バルサルタンは主に胆汁中に排泄されるため、血中濃度が上昇するおそれがある。外国において、軽度～中等度の肝障害患者でバルサルタンの血漿中濃度が、健康成人と比較して約2倍に上昇することが報告されている。また、ヒドロクロロチアジドは肝性昏睡を誘発するおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性

   妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^1),2)。

   本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • 妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。バルサルタンを含むアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤並びにアンジオテンシン変換酵素阻害剤で、妊娠中期～末期に投与された患者に胎児・新生児死亡、羊水過少症、胎児・新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全、羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、脳、頭蓋顔面の奇形、肺の発育形成不全等があらわれたとの報告がある^3),4)。また、海外で実施されたアンジオテンシン変換酵素阻害剤におけるレトロスペクティブな疫学調査で、妊娠初期にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者群において、胎児奇形の相対リスクは降圧剤が投与されていない患者群に比べ高かったとの報告がある⁵⁾。ヒドロクロロチアジドを含むチアジド系薬剤では新生児又は乳児に高ビリルビン血症、血小板減少症等を起こすことがある。また、利尿効果に基づく血漿量減少、血液濃縮、子宮・胎盤血流量減少等があらわれることがある。,

授乳しないことが望ましい。バルサルタンにおける動物実験（ラットの授乳期経口投与）の3mg/kg/日で、乳汁中へ移行するとの報告がある。また、動物実験（ラットの周産期及び授乳期経口投与）の600mg/kg/日で出生児の低体重及び生存率の低下が認められており、200mg/kg/日以上で外表分化の遅延が認められている。ヒドロクロロチアジドはヒト母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.8.1 一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。
2. 9.8.2 バルサルタン単独投与による高齢者での薬物動態試験で、バルサルタンの血漿中濃度が非高齢者に比べて高くなることが認められている。
3. 9.8.3 急激な利尿は血漿量の減少を来し、脱水、低血圧等による立ちくらみ、めまい、失神等を起こすことがある。
4. 9.8.4 特に心疾患等で浮腫のある高齢者では急激な利尿は急速な血漿量の減少と血液濃縮を来し、脳梗塞等の血栓塞栓症を誘発するおそれがある。
5. 9.8.5 低ナトリウム血症、低カリウム血症があらわれやすい。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）
2. 11.1.2 **血管性浮腫（頻度不明）

   顔面、口唇、咽頭、舌の腫脹等が症状としてあらわれることがある。また、腹痛、嘔気、嘔吐、下痢等を伴う腸管血管性浮腫があらわれることがある。

3. 11.1.3 肝炎（頻度不明）

4. 11.1.4 腎不全（頻度不明）
5. 11.1.5 高カリウム血症（頻度不明）

6. 11.1.6 低ナトリウム血症（頻度不明）

   けん怠感、食欲不振、嘔気、嘔吐、意識障害等を伴う低ナトリウム血症があらわれることがある。高齢者であらわれやすい。

7. 11.1.7 ショック、失神、意識消失（いずれも頻度不明）

   冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。,

8. 11.1.8 無顆粒球症、白血球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）
9. 11.1.9 再生不良性貧血、溶血性貧血（いずれも頻度不明）

   重篤な血液障害があらわれることがある。

10. 11.1.10 壊死性血管炎（頻度不明）
11. 11.1.11 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）
12. 11.1.12 天疱瘡、類天疱瘡（いずれも頻度不明）

    水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談すること。

13. 11.1.13 間質性肺炎（頻度不明）

    発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

14. 11.1.14 肺水腫、急性呼吸窮迫症候群（いずれも頻度不明）

    肺水腫があらわれることがある。また、ヒドロクロロチアジド服用後、数分から数時間以内に急性呼吸窮迫症候群が発現したとの報告がある^6),7),8),9)。

15. 11.1.15 全身性エリテマトーデスの悪化（頻度不明）
16. 11.1.16 低血糖（頻度不明）

    脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。糖尿病治療中の患者であらわれやすい。

17. 11.1.17 横紋筋融解症（頻度不明）

    筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

18. 11.1.18 *急性近視、閉塞隅角緑内障、脈絡膜滲出（いずれも頻度不明）

    急性近視（霧視、視力低下等を含む）、閉塞隅角緑内障、脈絡膜滲出があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

海外で実施された疫学研究において、ヒドロクロロチアジドを投与された患者で、基底細胞癌及び有棘細胞癌のリスクが増加することが報告されている^10),11)。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子にバルサルタン/ヒドロクロロチアジドを単回経口投与したとき、速やかに吸収され、バルサルタン及びヒドロクロロチアジドは、それぞれ投与後約3及び1.5時間で最高濃度に到達し、消失半減期はそれぞれ約6及び9時間であった¹²⁾。

   健康成人男子にバルサルタン/ヒドロクロロチアジドを単回経口投与したときのバルサルタン及びヒドロクロロチアジドの薬物動態パラメータ

   薬物動態 パラメータ	VAH80/6.25mg（n=50）		VAH80/12.5mg（n=52）
   	バルサルタン	ヒドロクロロ チアジド	バルサルタン	ヒドロクロロ チアジド
   Cmax（ng/mL）	3,483±1,660	47±8	3,582±1,181	93±23
   Tmax（h）	3.0（1.0～4.0）	1.5（1.0～4.0）	2.8（1.0～6.0）	1.5（1.0～4.0）
   AUC0-inf （ng・h/mL）	21,745±10,617	325±56	21,498±6,793	638±106
   t1/2 （h）	5.7±1.0	8.9±0.8	6.3±3.3	8.6±0.7
   VAH：バルサルタンとヒドロクロロチアジドの配合剤、 Cmax、AUC0-inf、t1/2：平均値±標準偏差、Tmax：中央値（最小～最大）

1. 16.1.2 生物学的同等性試験

   バルヒディオ配合錠 EX「ツルハラ」とコディオ配合錠EXを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（バルサルタン80mg、ヒドロクロロチアジド12.5mg)を健康成人男子に絶食時単回経口投与してそれぞれの血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.8)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された¹³⁾。

   

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-24 (μg・hr/mL)	Cmax (μg/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   バルヒディオ配合錠 EX「ツルハラ」	22.82±8.39	3.78±1.46	3.0±0.9	5.9±1.0
   コディオ配合錠EX	21.92±8.10	3.71±1.50	3.0±1.2	6.7±2.2
   ( mean±S.D. n=20 )

   

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-24 (ng・hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	t1/2 (hr)
   バルヒディオ配合錠 EX「ツルハラ」	448.6±81.6	73.3±17.6	2.1±1.1	7.7±3.5
   コディオ配合錠EX	450.5±102.8	71.2±14.1	2.2±0.9	7.2±4.2
   ( mean±S.D. n=20 )

   血漿中濃度並びに AUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男子にバルサルタン/ヒドロクロロチアジド80/12.5mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に比べて食後投与でバルサルタンのCmax及びAUCはそれぞれ32%及び37%低下し、ヒドロクロロチアジドのCmax及びAUCはそれぞれ36%及び22%低下した¹⁴⁾。

バルサルタン及びヒドロクロロチアジドの血漿蛋白結合率はそれぞれ93～96%¹⁵⁾及び58%¹⁶⁾であった（外国人のデータ）。

健康成人男子に¹⁴Cバルサルタン80mgを空腹時単回経口投与8時間後の血漿中には、主として未変化体が存在し、その他に代謝物として4-ヒドロキシ体が認められ¹⁷⁾、in vitroの試験において主としてCYP2C9の関与が示唆されている¹⁸⁾（外国人のデータ）。
ヒドロクロロチアジドはほとんど代謝を受けず、大部分が未変化体のまま排泄される¹⁹⁾（外国人のデータ）。

健康成人男子にバルサルタン80mg及びヒドロクロロチアジド12.5mgを併用単回投与したとき、投与後24時間までにそれぞれ投与量の12.0%及び74.4%が未変化体として尿中に排泄された²⁰⁾。

健康成人男子にバルサルタン80mg及びヒドロクロロチアジド12.5mgを併用単回投与したときのバルサルタン及びヒドロクロロチアジドの薬物動態は各単剤投与後と差はなく、バルサルタンとヒドロクロロチアジドの間に薬物動態学的相互作用は認められなかった²¹⁾。

バルヒディオ 配合錠MD「ツルハラ」 は溶出挙動に基づき、バルヒディオ 配合錠EX「ツルハラ」 と生物学的に同等とみなされた²²⁾ 。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   軽症から中等症の本態性高血圧症を対象に国内で実施した二重盲検比較試験（要因試験）において、バルサルタン/ヒドロクロロチアジドの1日1回8週間経口投与における有効症例（試験終了時の拡張期血圧が90mmHg未満に低下又はベースラインと比較して10mmHg以上低下）の割合は、バルサルタン/ヒドロクロロチアジド80/6.25mgで70.3%、80/12.5mgで83.3%であり、バルサルタン80mg単独投与（54.4%）と比較し、優れた降圧効果が認められた。
   有効症例の割合及び試験終了時における収縮期血圧、拡張期血圧のベースラインからの変化量は次表のとおりである。

   	有効症例の割合	試験終了時における収縮期血圧/拡張期血圧のベースラインからの変化量注）
   VAH80/12.5mg	83.3%（55/66）	-21.95/-13.44mmHg
   VAH80/6.25mg	70.3%（45/64）	-17.95/-13.50mmHg
   V80mg	54.4%（37/68）	-12.97/-9.12mmHg
   H12.5mg	53.0%（35/66）	-11.18/-9.15mmHg
   H6.25mg	32.8%（20/61）	-9.64/-7.02mmHg
   プラセボ	34.8%（23/66）	-5.04/-5.56mmHg
   注）共分散分析モデルに基づいて求めた最小二乗平均値 VAH：バルサルタンとヒドロクロロチアジドの配合剤、 V：バルサルタン、H：ヒドロクロロチアジド

   副作用発現頻度は、バルサルタン/ヒドロクロロチアジド80/12.5mgで50.0%（33/66例）及びバルサルタン/ヒドロクロロチアジド80/6.25mgで46.9%（30/64例）であった。主な副作用は、バルサルタン/ヒドロクロロチアジド80/12.5mgでは高尿酸血症 12.1%（8/66例）及び血中尿酸増加 10.6%（7/66例）、バルサルタン/ヒドロクロロチアジド80/6.25mgでは血中尿酸増加 15.6%（10/64例）及び高尿酸血症 9.4%（6/64例）であった²³⁾。

本剤は、バルサルタン及びヒドロクロロチアジドの配合剤である。バルサルタンは、アンジオテンシンⅡ受容体のサブタイプであるAT₁受容体に結合し、昇圧系として作用するアンジオテンシンⅡに対して拮抗することによって降圧効果をあらわす。ヒドロクロロチアジドはチアジド系利尿剤で、主として遠位尿細管でのNa及び水の再吸収を抑制し、尿排泄を増加させることにより循環血漿量の減少を引き起こし降圧効果を発揮する。ヒドロクロロチアジドのナトリウム利尿作用によりレニン・アンジオテンシン系が活性化され、バルサルタンの降圧効果が増強されると考えられている^24),25),26)。

高血圧自然発症ラットにおいてバルサルタンとヒドロクロロチアジドを併用投与したとき、それぞれの単独投与に比較して降圧効果の増強が認められた²⁷⁾。