医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 他の薬剤に対して過敏症の既往歴のある患者
2. 9.1.2 投与関節部に皮膚疾患又は感染のある患者

   本剤は関節内に投与するため。

1. 9.3.1 肝障害又はその既往歴のある患者

   肝障害の既往歴のある患者においてAST、ALT異常値例がみられた。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ウサギ）では催奇形性は認められていない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）

   ショック症状があらわれることがある。

1. 14.1.1 関節液の貯留があるときには、必要に応じ穿刺により排液すること。

1. 14.2.1 本剤は膝関節腔内又は肩関節内に投与するので、厳重な無菌的操作のもとに行うこと。
2. 14.2.2 本剤は粘稠なため、22～23G程度の注射針を用いて投与することが望ましい。
3. 14.2.3 眼科用には使用しないこと。
4. 14.2.4 血管内へは投与しないこと。

1. 14.3.1 本剤の使用は1回限りとし、使用後は廃棄すること。

ウサギの膝関節腔内に1%¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウム0.1mL/kgを単回投与した結果、大部分は投与後約48時間に最高値を示し、以後徐々に減少した¹⁾。

ウサギの膝関節腔内に1%¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウム0.1mL/kgを単回投与した結果、大部分は投与後72時間（約3日間）で関節液中より消失した。関節液中半減期は約20時間であった¹⁾。

ウサギの膝関節腔内に1%¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウム0.1mL/kgを単回投与した結果、関節組織内濃度は、靱帯、滑膜組織に高く、次いで半月板、関節軟骨で高い分布が認められた。肝臓、脾臓でも高い分布が認められたが、蓄積は認められなかった¹⁾。

ウサギの膝関節腔内に1%¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウム0.1mL/kgを単回投与した結果、関節液中ではほとんど代謝されることなく滑膜組織にとり込まれ、そこで一部低分子化をうけ血中へ移行したのち、主に肝臓で代謝された¹⁾。

ウサギの膝関節腔内に1%¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウム0.1mL/kgを単回投与した結果、大部分が呼気中の¹⁴CO₂として排泄され、一部が尿・糞中に単糖およびヒアルロン酸の低分子化物として排泄された¹⁾。

• 〈変形性膝関節症〉

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相群間比較試験

   変形性膝関節症患者223例を対象とした多施設群間比較試験において、1％ヒアルロン酸ナトリウム関節注2.5mLまたは対照薬剤（0.01％ヒアルロン酸ナトリウム溶液2.5mL）を1週に1回、連続5回膝関節腔内に注射し、評価は試験開始時、毎回投与時に行った。運動時痛、安静時痛、圧痛、日常生活動作等を指標とし、試験終了時に各週の改善度の推移を総合的に考慮した有効率（最終全般改善度）（「中等度改善」以上）は、1％ヒアルロン酸ナトリウム関節注投与群では64.1％（66/103例）であり、対照薬剤投与群に比し有意に優れていた。副作用発現率は1％ヒアルロン酸ナトリウム関節注投与群で0.9％（1/110例）であり、膝関節の局所痛がみられた。また、有用率（「かなり有用」以上）は64.1％（66/103例）であった²⁾。

• 〈肩関節周囲炎〉

1. 17.1.2 国内第Ⅲ相群間比較試験

   肩関節周囲炎患者152例を対象とした群間比較試験において、1％ヒアルロン酸ナトリウム関節注2.5mLまたは対照薬剤（0.01％ヒアルロン酸ナトリウム溶液2.5mL）を1週に1回、連続5回肩関節（肩関節腔、肩峰下滑液包または上腕二頭筋長頭腱腱鞘）内に注射し、評価は試験開始時と毎回投与時に行った。夜間時痛、運動時痛、圧痛、日常生活動作等を指標とし、試験終了時に各週の改善度の推移を総合的に考慮した有効率（最終全般改善度）（「中等度改善」以上）は、1％ヒアルロン酸ナトリウム関節注投与群では70.2％（47/67例）であり、対照薬剤投与群に比し有意に優れていた。副作用発現率は1％ヒアルロン酸ナトリウム関節注投与群で2.7％（2/74例）であり、いずれも注射時局所痛であった。また、有用率は68.7％（46/67例）であった³⁾。

1. 17.1.3 国内第Ⅲ相一般臨床試験

   肩関節周囲炎患者37例を対象とした多施設共同（7施設）一般臨床試験において、1％ヒアルロン酸ナトリウム関節注2.5mLを、群間比較試験と同様の試験方法で投与・評価した結果、有効率は70.6%（24/34例）であった。副作用発現率は2.8％（1/36例）であり、肩の疼痛増強がみられた。また、有用率は70.6％（24/34例）であった⁴⁾。

• 〈関節リウマチにおける膝関節痛〉

1. 17.1.4 国内第Ⅲ相群間比較試験

   アメリカリウマチ協会の診断基準でClassical又はDefinite RAと診断され膝関節に疼痛、炎症等の症状を有する軽症から中等症の患者203例に、1%ヒアルロン酸ナトリウム関節注 2.5mLおよび対照として0.01％ヒアルロン酸ナトリウム関節注2.5mLを用いて、無作為割り付け群間比較試験を各々1回2.5mL、週1回、連続5回膝関節腔内注入により行った。138例について解析を行った結果、全般改善度（中等度改善以上）は1%ヒアルロン酸ナトリウム関節注投与群64.7%（44/68例）、0.01％投与群5.7%（4/70例）であり、両者間に有意差（P=0.0001　Wilcoxon順位和検定）が認められた。副作用は、1%ヒアルロン酸ナトリウム関節注投与群に軽度の瘙痒感が1例（1%）認められたが臨床的に問題となるものではなかった⁵⁾。

精製ヒアルロン酸ナトリウムは、関節組織を被覆・保護し、潤滑機能を改善するとともに、変性軟骨に浸透し、変性変化の抑制、軟骨代謝の改善をもたらす。さらに滑膜組織に浸透し、炎症及び変性変化を抑制する。また、発痛物質の作用を抑制して、疼痛抑制作用を発揮する。これらのことから疼痛の寛解、日常生活動作及び関節可動域の改善をもたらす。

ウシ関節軟骨片（in vitro）⁶⁾を用いた試験で、変性軟骨や滑膜の深部まで浸透した。

1. 18.3.1 ウサギ膝関節内の軟骨と親和性を有し、軟骨表面を被覆、保護した^7),8)。

1. 18.3.2 ウサギ^{9),10),11),12),13)}及びマウス¹⁴⁾の変形性膝関節症モデルにおいて、軟骨の変性変化を抑制した。

1. 18.3.3 ウシ関節軟骨の培養細胞¹⁵⁾、変形性膝関節症患者由来の軟骨細胞¹⁶⁾を用いた試験で、軟骨破壊に関与する軟骨からの活性酸素、マトリックスメタロプロテアーゼ－1、3及び13の産生を抑制した。

1. 18.3.4 膝関節にパパイン処理を施したウサギ¹⁷⁾及びウシ⁶⁾・ウサギ⁷⁾・ブタ¹⁸⁾の軟骨細胞（in vitro）を用いた試験で、軟骨マトリックスからのプロテオグリカンの遊出を抑制し、軟骨代謝を改善させた。

1. 18.3.5 両膝関節の大腿骨軟骨面に円筒型軟骨欠損を作製し自家肋軟骨を移植したウサギにおいて、関節軟骨の変性変化を抑制し、軟骨下骨の修復を促進した¹⁹⁾。

1. 18.4.1 イヌ変形性膝関節症モデル²⁰⁾及びリウマチ患者由来滑膜線維芽細胞（in vitro）²¹⁾を用いた試験において、滑膜細胞に作用し、滑膜の炎症及び変性変化を抑制した。

1. 18.4.2 リウマチ患者由来滑膜細胞（in vitro）を用いた試験で、滑膜細胞に作用し、インターロイキン－1βの産生を抑制し、軟骨の変性変化を抑制した²²⁾。

1. 18.4.3 コラーゲンで誘発したラット実験的関節炎モデルにおいて、滑膜の炎症を抑制した²³⁾。

1. 18.5.1 イヌ変形性膝関節症モデル²⁰⁾及び変形性膝関節症患者（成人男女）²⁴⁾において、滑膜細胞に作用し、高分子ヒアルロン酸の合成を促進した。

1. 18.5.2 変形性膝関節症患者（成人男女）において、病的関節液のヒアルロン酸濃度及び分子量を高め、曳糸性等を改善させた^24),25)。

1. 18.5.3 変形性膝関節症患者（成人男女）において、関節液中のコンドロイチン4硫酸及びコンドロイチン6硫酸、ヒアルロン酸濃度を改善させた²⁶⁾。

1. 18.6.1 ラット実験的関節疼痛モデルにおいて、ブラジキニン単独及びブラジキニンとPGE₂併用による発痛作用を抑制した^27),28),29)。

1. 18.6.2 尿酸塩結晶によるイヌ関節疼痛モデルにおいて、発痛作用を抑制した³⁰⁾。

1. 18.6.3 変形性膝関節症患者（成人男女）³¹⁾及び関節リウマチ患者（成人男女）³²⁾において、関節液中の炎症性疼痛増強物質であるPGE₂の産生等を抑制し、疼痛を抑制した。

1. 18.7.1 ラット腱損傷モデルにおいて、腱と腱鞘の間の物理的なバリアとして働き、腱の癒着を防止した³³⁾。

1. 18.7.2 ウサギ実験的関節拘縮モデルにおいて、関節可動域を改善させた^10),34)。

1. 18.8.1 関節拘縮改善作用³⁵⁾

   ウサギを用いた実験で長期間固定による後足膝関節可動域の低下に対しヒアルロン酸Na関節注25mgシリンジ「ツルハラ」及びアルツディスポ関節注25mgはともに有意な改善作用が認められた。また両製剤間において、有意な差は認められなかった。

1. 18.8.2 疼痛抑制作用³⁵⁾

   ラットのブラジキニン誘発疼痛に対し、ヒアルロン酸Na関節注25mgシリンジ「ツルハラ」及びアルツディスポ関節注25mgはともに有意な抑制作用を示した。また両製剤間において、有意な差は認められなかった。