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1. 9.1.1 長期ステロイド療法を受けている患者

   本剤投与によりステロイド減量を図る場合には十分な管理下で徐々に行うこと。

1. 9.3.1 肝機能障害又はその既往歴のある患者

   肝機能障害が悪化又は再燃するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で口蓋裂、合指症、指骨の形成不全等の催奇形作用が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（イヌ）で乳汁移行が認められている。

過量投与を避けること。幼児（特に2歳以下）において錐体外路症状が発現するおそれがある。

肝機能が低下していることが多い。本剤は、主として肝臓で代謝される。

1. 11.1.1 肝炎（頻度不明）、肝機能障害（0.5％）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP、ビリルビン、Al-P、LDHの著しい上昇等を伴う肝炎、肝機能障害、黄疸（初期症状：全身倦怠感、食欲不振、発熱、嘔気・嘔吐等）があらわれることがある。

2. 11.1.2 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   血圧低下、呼吸困難、全身紅潮、咽頭・喉頭浮腫等の症状があらわれることがある。

3. 11.1.3 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
4. 11.1.4 血小板減少（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 反復投与

   成人の喘息患者8名（一部健常人を含む）にオキサトミド30mgを1日2回22日間連続経口投与した場合、血漿中濃度は投与6日目に定常状態に達し、6日目以降の投与直前値は20～30ng/mL、投与後4時間では約40ng/mLを示した²⁾（外国人データ）。

1. 16.1.2 生物学的同等性試験

   オキサトミド錠30mg「ツルハラ」とセルテクト錠30を、クロスオーバー法によりそれぞれ1 錠（オキサトミド30mg）を健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.8)～log(1.25)の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された³⁾。

   

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0 - 2 4hr (ng・hr/mL)	Cmax (ng /mL)	Tmax (hr )	t 1 / 2 (hr )
   オキサトミド錠30mg「ツルハラ」	41.7±24.9	8.0±4.6	1.8±0.4	5.2
   セルテクト錠30	42.6±27.3	8.1±5.0	1.8±0.7	6.3
   （Mean±S.D.、n=16）

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 体組織への分布

   ラットに¹⁴C－オキサトミド10mg/kgを経口投与した場合、投与後30分で、肝臓、腎臓、腸間膜リンパ節、肺、副腎の順で高い分布を示し、投与後1、2及び6時間においても上記組織で放射活性が認められたが、24時間では放射能の残存する組織は少なく、96時間にはほとんどの組織で検出限界以下となった⁴⁾。

2. 16.3.2 血液－胎盤関門通過性

   妊娠ラットに¹⁴C－オキサトミド10mg/kgを経口投与した結果、胎児内濃度は胎盤中濃度の1/4〜1/5であり、母体に投与した量の0.08%であった⁵⁾。

3. 16.3.3 母乳中への移行性

   分娩後のイヌに¹⁴C－オキサトミド10mg/kgを経口投与し、乳汁への移行性を検討した結果、血漿中及び乳汁中の放射能の最高値は投与後1〜2時間以内に得られほぼ同程度のレベルを示した⁵⁾。

1. 16.4.1 ヒトで確認された代謝経路は、piperazine及びbenzimidazoloneのN位の酸化的脱アルキル化及びbenzimidazoloneの芳香環水酸化である⁶⁾（外国人データ）。
2. 16.4.2 In vitro試験において、オキサトミドの代謝には、肝チトクロームP－450（主にCYP3A4、また2D6）が関与することが示された^7),8)。

健常成人に¹⁴C－オキサトミド60mgを経口投与した場合、放射能は投与後96時間までに尿中に投与量の40.1％、糞中に54.0％が排泄された⁶⁾（外国人データ）。

承認時までに実施された二重盲検比較試験を含む臨床試験成績の概要は次のとおりである。

• ＜アレルギー性鼻炎＞

1. 17.1.1 国内臨床試験

   アレルギー性鼻炎の患者にオキサトミド錠60mgを経口投与した結果、有効率は56.8%（92/162）であり、オキサトミドの有用性が認められた。また、二重盲検比較試験において有用性が確認されている^9),10),11)。
   オキサトミドが投与された症例（107例）のうち33例（30.8%）に副作用が発現した。眠気19例（17.8%）、倦怠感7例（6.5%）、口渇2例（1.9%）、発疹・湿疹2例（1.9%）、頭痛1例（0.9%）、体重増加1例（0.9%）、腹部不快1例（0.9%）であった。

• ＜蕁麻疹＞

1. 17.1.2 国内臨床試験

   慢性蕁麻疹の患者にオキサトミド錠60mgを2週間経口投与した二重盲検比較試験の結果、有効率は63.7％（65/102、改善以上）であり、オキサトミドの有用性が認められた¹²⁾。
   オキサトミドが投与された症例（111例）のうち32例（28.8%）に副作用が発現した。眠気24例（21.6%）、倦怠感5例（4.5%）、悪心2例（1.8%）、嘔吐1例（0.9%）、胃部不快感1例（0.9%）、頭重1例（0.9%）、めまい1例（0.9%）であった。

• ＜皮膚瘙痒症＞

1. 17.1.3 国内臨床試験

   皮膚瘙痒症の患者にオキサトミド錠60mgを7日間経口投与した二重盲検比較試験の結果、有効率は67.2%（43/64、有効以上）であり、オキサトミドの有用性が認められた¹³⁾。
   オキサトミドが投与された症例（66例）のうち19例（28.8%）に副作用が発現した。眠気13例（19.7%）、口渇4例（6.1%）、倦怠感2例（3.0%）、悪心2例（3.0%）、嘔吐1例（1.5%）、胃痛1例（1.5%）、軟便1例（1.5%）、下痢1例（1.5%）、朦朧（1.5%）であった。

細胞内カルシウム制御作用、ケミカルメディエーターの遊離抑制作用及びケミカルメディエーター拮抗作用によりアレルギー症状を抑制する。

オキサトミドは、アレルギー反応によって誘発される細胞内カルシウム濃度の上昇を抑制する作用、いわゆる細胞内カルシウム制御作用を有することが、ラット腹腔肥満細胞を用いた実験で確認されている。このカルシウム制御作用により、オキサトミドはアレルギー反応性細胞におけるケミカルメディエーターの遊離抑制作用を発現するものと考えられている。なお、心筋細胞内へのカルシウム流入を抑制する作用は弱い¹⁴⁾。

オキサトミドのヒスタミン遊離抑制作用が、ラット腹腔肥満細胞、ヒト白血球、アナフィラキシー反応時のラット皮膚を用いた実験で確認されている。また、ロイコトリエンの遊離抑制が、ヒト肺、ヒト白血球、ヒト好中球、ヒト好酸球、ラット腹腔肥満細胞を用いた実験で確認されている。更に、ロイコトリエンについてオキサトミドは、その合成酵素である5－lipoxygenaseに対する阻害作用を示すことが認められている^{14),15),16),17)}。

オキサトミドのロイコトリエン、ヒスタミン、セロトニン、アセチルコリン、ブラディキニンに対する拮抗作用が、ラット皮膚、モルモットの摘出回腸、摘出気管支を用いた実験で確認されている。また、血小板活性化因子（PAF）によるモルモット気道抵抗上昇に対しても、オキサトミドは抑制作用を示した^18),19),20)。

オキサトミドは、アレルギー反応のモデルである、抗原投与時のモルモット気道収縮反応、抗原投与時のイヌ気管縮小反応、ラット受身皮膚アナフィラキシー反応、モルモット摘出回腸及び気管のシュルツ・デール反応等を抑制する^16),21),22)。