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1. 9.1.1 心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）を有する患者、電解質異常（低カリウム血症等）のある患者

   QT延長、心室頻拍（torsade de pointesを含む）、心室細動、洞不全症候群、洞停止、高度徐脈、心ブロック（洞房ブロック、房室ブロック）等があらわれることがある。

2. 9.1.2 洞不全症候群、心房内及び房室接合部伝導障害等の心疾患のある患者

   迷走神経刺激作用により、徐脈あるいは不整脈を起こす可能性がある。

3. 9.1.3 消化性潰瘍の既往歴のある患者

   胃酸分泌の促進及び消化管運動の促進により、消化性潰瘍を悪化させる可能性がある。

4. 9.1.4 気管支喘息又は閉塞性肺疾患の既往歴のある患者

   気管支平滑筋の収縮及び気管支粘液分泌の亢進により、症状が悪化する可能性がある。

5. 9.1.5 錐体外路障害（パーキンソン病、パーキンソン症候群等）のある患者

   線条体のコリン系神経を亢進することにより、症状を誘発又は増悪する可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療での有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること。ドネペジル塩酸塩経口製剤において、動物実験（ラット経口10mg/kg）で出生率の減少、死産児頻度の増加及び生後体重の増加抑制が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
ラットに¹⁴C-ドネペジル塩酸塩を経口投与したとき、乳汁中へ移行することが認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 QT延長（1～3%未満）、心室頻拍（torsade de pointesを含む）、心室細動、洞不全症候群、洞停止、高度徐脈（いずれも頻度不明）、心ブロック（洞房ブロック、房室ブロック）（0.1～1%未満）、失神（頻度不明）

   心停止に至ることがある。

2. 11.1.2 心筋梗塞、心不全（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 消化性潰瘍（胃・十二指腸潰瘍）、十二指腸潰瘍穿孔、消化管出血（いずれも頻度不明）

   本剤のコリン賦活作用による胃酸分泌及び消化管運動の促進によって消化性潰瘍（胃・十二指腸潰瘍）、十二指腸潰瘍穿孔、消化管出血があらわれることがある。

4. 11.1.4 肝炎（頻度不明）、肝機能障害（0.1～1%未満）、黄疸（頻度不明）
5. 11.1.5 脳性発作（てんかん、痙攣等）、脳出血、脳血管障害（いずれも頻度不明）
6. 11.1.6 錐体外路障害（頻度不明）

   寡動、運動失調、ジスキネジア、ジストニア、振戦、不随意運動、歩行異常、姿勢異常、言語障害等の錐体外路障害があらわれることがある。

7. 11.1.7 悪性症候群（Syndrome malin）（頻度不明）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、使用を中止し、体冷却、水・電解質管理等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発症時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。

8. 11.1.8 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CKの上昇、血中及び尿中ミオグロビンの上昇等があらわれた場合には、使用を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

9. 11.1.9 呼吸困難（頻度不明）
10. 11.1.10 急性膵炎（頻度不明）
11. 11.1.11 急性腎障害（頻度不明）
12. 11.1.12 原因不明の突然死（頻度不明）
13. 11.1.13 血小板減少（頻度不明）

1. 14.1.1 使用するまでは包装袋を開封せず、開封後は速やかに貼付すること。
2. 14.1.2 小児の手及び目の届かない、高温にならない所に保管すること。

1. 14.2.1 本剤は、背部、上腕部又は胸部の正常で健康な皮膚で、清潔で乾燥した体毛が少ない、衣服を着用してもこすれにくい部位に貼付すること。
2. 14.2.2 皮膚の損傷又は湿疹・皮膚炎等がみられる部位には貼付しないこと。
3. 14.2.3 貼付部位にクリーム、ローション又はパウダー等を塗布しないこと。
4. 14.2.4 貼付部位の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付すること。
5. 14.2.5 皮膚刺激を避けるため、貼付部位を毎回変更し、同一部位への貼付は、7日以上の間隔をあけること。,
6. 14.2.6 本剤を剥がした後は、貼付部位への直射日光を3週間は避けるよう指導すること。

1. 14.3.1 原則、1回につき1枚のみ貼付すること。また、貼付24時間後に新しい製剤に貼り替えること。
2. 14.3.2 本剤が剥がれた場合は、その時点で新しい製剤に貼り替え、予定していた次の貼り替え時間に改めて新しい製剤に貼り替えること。
3. 14.3.3 貼付部位を外部熱（過度の直射日光、あんか、サウナ等のその他の熱源）に曝露させないこと。貼付部位の温度が上昇すると本剤からのドネペジルの吸収量が増加し、血中濃度が上昇するおそれがある。
4. 14.3.4 包装袋は手で破り開封し、本剤を取り出すこと。
5. 14.3.5 本剤をハサミ等で切って使用しないこと。
6. 14.3.6 本剤を使用する際には、ライナーを剥がして使用すること。

1. 14.4.1 貼付24時間後も本剤の成分が残っているため、使用済みの製剤は接着面を内側にして折りたたみ、小児の手及び目の届かない所に安全に廃棄すること。
2. 14.4.2 本剤を扱った後は、手に付着した薬剤を除去するため、手を洗うこと。手洗い前に目に触れないこと。

1. 15.2.1 動物実験（イヌ）で、麻酔下にドネペジル塩酸塩を投与した場合、呼吸抑制があらわれ死亡に至ったとの報告がある。
2. 15.2.2 本剤を用いた動物実験（モルモット）で、皮膚光感作性が確認されている。

1. 16.1.1 反復投与
   1. (1) 健康高齢男性を対象とした反復貼付試験

      健康高齢男性12例を対象にドネペジル27.5mg含有製剤を貼付した時の血漿中ドネペジル濃度は、初回貼付後、24時間でC_maxに達し、その後も緩やかに上昇を続け、血漿中トラフ濃度の推移から貼付17日には定常状態に達したと考えられた。ドネペジル27.5mg含有製剤とドネペジル塩酸塩経口製剤5mgの定常状態におけるAUC_0-24hの幾何平均値の比（90%信頼区間）は1.0（0.82～1.12）であったことから、本剤27.5mgの1日1回貼付がドネペジル塩酸塩5mg経口製剤1日1回投与と同等の曝露量を示すことが確認された¹⁾ 。

      薬物動態パラメータの比較

      投与時点	薬物動態 パラメータ	幾何平均値の比注2)	90%信頼区間
      			下限値	上限値
      初回投与時	AUC0-24h （ng・h/mL）	0.7	0.45	0.97
      	Cmax （ng/mL）	1.1	0.79	1.41
      最終投与時	AUC0-24h （ng・h/mL）	1.0	0.82	1.12
      	Cmax （ng/mL）	0.8	0.67	0.92
      注2) ドネペジル27.5mg含有製剤/ドネペジル塩酸塩経口製剤5mg

   2. (2) 健康高齢男性を対象とした用量と血漿中ドネペジル濃度に関する線形性試験

      健康高齢男性を対象に本剤27.5mg及び55mgを背部に1日1回1枚17日間反復貼付した時の血漿中ドネペジル濃度推移を図に示した。定常状態のC_max及びAUC_0-24hは13.75～55mg^注3) の用量範囲で線形性が確認され、血漿中ドネペジルは用量に比例して増加すると考えられた²⁾ 。

      薬物動態パラメータ

      貼付時点	投与量	例数	Cmax （ng/mL）	AUC0-24h （ng・h/mL）	tmax （h）	t1/2 （h）
      初回貼付時	27.5mg	33	3.59±2.52	41.24±40.08	24	－
      	55mg	31	7.94±4.02	84.64±52.38	24	－
      最終貼付時	27.5mg	33	25.46±11.58	557.48±262.43	24	81.54±22.50
      	55mg	31	52.82±20.11	1153.49±446.92	24	75.86±17.89
      Cmax、AUC0-24h及びt1/2は平均値±標準偏差、tmaxは中央値

      

   3. (3) 健康高齢者男性を対象とした貼付部位検討試験

      健康高齢男性64例を対象に、本剤13.75mg^注3) を背部、上腕部又は胸部に1日1回1枚17日間反復貼付した際、定常状態（Day17）における背部と上腕部のC_max及びAUC_0-24hの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.03（0.96～1.11）及び1.08（1.03～1.14）で、背部と胸部のC_max及びAUC_0-24hの幾何平均値の比（90%信頼区間）は、それぞれ1.03（0.96～1.11）及び1.04（0.97～1.12）であることから、背部と上腕部及び胸部貼付時の薬物動態は同等であることが確認された³⁾ 。

   注3) 本剤の承認された用法及び用量は、「通常、軽度～中等度のアルツハイマー型認知症患者にはドネペジルとして、1日1回27.5mgを貼付する。高度のアルツハイマー型認知症患者にはドネペジルとして、27.5mgで4週間以上経過後、55mgに増量する。なお、症状により1日1回27.5mgに減量できる。本剤は背部、上腕部、胸部のいずれかの正常で健康な皮膚に貼付し、24時間毎に貼り替える。」である。

In vitroにおいてヒト血漿蛋白結合率の平均は88.9%であり、in vivoでの血清蛋白結合率は92.6%であった⁴⁾ 。

主代謝経路はN-脱アルキル化反応であり、それに次いでO-脱メチル化反応とそれに続くグルクロン酸抱合反応であると考えられた。
N-脱アルキル化反応には主としてCYP3A4が、またO-脱メチル化反応には主としてCYP2D6が関与していることが示唆された⁵⁾ 。

健康成人男性を対象にドネペジル塩酸塩経口製剤2mgを単回経口投与したとき、投与後7日目までに尿中に排泄された未変化体は投与量の9.4%であり、代謝物を含めると29.6%であった。また、10mgの単回経口投与後、11日目までに排泄された未変化体は尿中で10.6%、糞中で1.7%であった。未変化体及び代謝物を合計した尿中排泄率は35.9%であり、糞中排泄率は8.4%であった⁶⁾ 。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者を対象にドネペジル塩酸塩経口製剤5mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは、健康成人と比較して差異は認められなかった⁷⁾ （外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   アルコール性肝硬変患者を対象にドネペジル塩酸塩経口製剤5mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは、健康成人と比較して肝疾患患者のC_maxが1.4倍高く有意差が認められたが、他のパラメータに有意差は認められなかった⁸⁾ （外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   高齢者を対象にドネペジル塩酸塩経口製剤2mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータは健康成人と比較して、消失半減期が1.5倍有意に延長したが、C_max、t_max及びAUCに有意な差は認められなかった⁹⁾ 。

• 〈軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症〉
  1. 17.1.1 国内第III相試験

     軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症患者を対象に本剤27.5mgを24週間又はドネペジル塩酸塩経口製剤5mgを24週間（3mg/日を2週間投与後、5mg/日を22週間投与）投与する二重盲検比較試験を実施した。組み入れられた被験者の平均年齢±標準偏差は本剤27.5mg群79.5±5.8歳、ドネペジル塩酸塩経口製剤群79.0±6.8歳であり、コリンエステラーゼ阻害剤の投与歴有りの被験者の割合は本剤27.5mg群63.3%、ドネペジル塩酸塩経口製剤群64.9%であった。24週時のADAS-J cog（認知機能検査）のベースラインからの変化量を以下に示す。本剤27.5mg群とドネペジル塩酸塩経口製剤群との最小二乗平均値の差（95%信頼区間）は-0.9（-2.01～0.14）であり、群間差の95%信頼区間の上限が非劣性限界値2.15を下回ったことから、ドネペジル塩酸塩経口製剤群に対する本剤27.5mg群の非劣性が検証された。

     投与24週後のADAS-J cogの変化量（共分散分析）（認知機能検査）

     	統計量	本剤27.5mg （n=138）	ドネペジル塩酸塩経口製剤 （n=123）
     24週後変化量	最小二乗平均値±標準誤差	-0.71±0.37	0.23±0.40
     	95%信頼区間	-1.44～0.03	-0.55～1.01
     投与群間差	最小二乗平均値±標準誤差	-0.93±0.54	－
     	95%信頼区間	-2.01～0.14	－
     解析モデル：ADAS-J cogの変化量＝群＋ベースラインのADAS-J cog

     二重盲検期の副作用の発現率は本剤27.5mg群で52.6%（91/173例）であった。主な副作用は、適用部位紅斑24.9%（43/173例）、適用部位そう痒感22.5%（39/173例）及び接触皮膚炎11.0%（19/173例）等であった¹⁰⁾ 。

     二重盲検期を完了した軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症患者を対象に本剤27.5mgを28週間投与する非盲検継続投与試験（本剤27.5mg群は二重盲検期と併せて52週間投与、ドネペジル塩酸塩経口製剤群は本剤27.5mgに切り替えて28週間投与）を実施した。非盲検期の副作用の発現率は本剤27.5mg群で20.5%（32/156例）、切り替え群で46.9%（68/145例）であった。主な副作用は、本剤27.5mg群で適用部位紅斑が9.0%（14/156例）、適用部位そう痒感が7.7%（12/156例）、接触皮膚炎が2.6%（4/156例）であり、切り替え群で適用部位そう痒感が23.4%（34/145例）、適用部位紅斑が15.9%（23/145例）、接触皮膚炎が9.0%（13/145例）であった¹⁰⁾ 。

• 〈高度のアルツハイマー型認知症〉
  1. 17.1.2 国内第III相試験

     ドネペジル塩酸塩経口製剤10mgを3ヵ月以上投与している高度のアルツハイマー型認知症患者を対象に本剤55mgを52週間投与する非盲検長期投与試験を実施した。本剤55mg投与後のMMSE（認知機能検査）及びABC認知症スケール（全般臨床症状評価）のベースラインからの変化量は下表のとおりであった。

     投与24週後のMMSEの変化量（認知機能検査）

     評価時期	統計量	本剤55mg
     ベースライン	例数	63
     	平均値±標準偏差	8.1±3.4
     	95%信頼区間	7.25～8.94
     24週後変化量	例数	52
     	平均値±標準偏差	-0.2±3.0
     	95%信頼区間	-1.02～0.63

     投与24週後のABC認知症スケールの変化量（全般臨床症状評価）

     評価時期	統計量	本剤55mg
     ベースライン	例数	63
     	平均値±標準偏差	64.5±11.5
     	95%信頼区間	61.65～67.43
     24週後変化量	例数	52
     	平均値±標準偏差	-3.5±10.0
     	95%信頼区間	-6.26～-0.66

     副作用の発現率は本剤55mg群で68.8%（44/64例）であった。主な副作用は、適用部位紅斑29.7%（19/64例）、適用部位そう痒感25.0%（16/64例）、接触皮膚炎20.3%（13/64例）、適用部位小水疱4.7%（3/64例）、適用部位皮膚剥脱及び適用部位浮腫が各3.1%（2/64例）等であった¹¹⁾ 。

アルツハイマー型認知症では、脳内コリン作動性神経系の顕著な障害が認められている。ドネペジルは、アセチルコリン（ACh）を分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（AChE）を可逆的に阻害することにより脳内ACh量を増加させ、脳内コリン作動性神経系を賦活する^{12),13),14),15)} 。

ドネペジル塩酸塩においてin vitroでのAChE阻害作用のIC₅₀値は6.7nmol/Lであり、ブチリルコリンエステラーゼ阻害作用のIC₅₀値は7,400nmol/Lであった。AChEに対し選択的な阻害作用を示した¹²⁾ 。

ドネペジル塩酸塩の経口投与により、ラット脳のAChEを阻害し、また脳内AChを増加させた^13),14) 。

1. 18.4.1 脳内コリン作動性神経機能低下モデル（内側中隔野の破壊により学習機能が障害されたラット）において、ドネペジル塩酸塩の経口投与により学習障害改善作用を示した¹⁵⁾ 。
2. 18.4.2 アルツハイマー病の動物モデルである基底核イボテン酸注入破壊ラットにおいて、本剤の経皮投与により学習改善効果が認められた¹⁶⁾ 。