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1. 9.1.1 慢性肺疾患等の呼吸機能障害のある患者

   呼吸抑制を増強するおそれがある。

2. 9.1.2 喘息患者

   気管支収縮を起こすおそれがある。

3. 9.1.3 徐脈性不整脈のある患者

   徐脈を助長させるおそれがある。

4. 9.1.4 頭蓋内圧の亢進、意識障害・昏睡、脳腫瘍等の脳に器質的障害のある患者

   呼吸抑制を起こすおそれがある。

5. 9.1.5 口内炎、口腔内出血、口腔粘膜に欠損のある患者

   血中濃度が上昇し、副作用があらわれやすくなるおそれがある。

6. 9.1.6 薬物依存の既往歴がある患者

   依存性を生じやすい。,

排泄が遅延し、副作用があらわれやすくなるおそれがある。

代謝が遅延し、副作用があらわれやすくなるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。フェンタニルクエン酸塩注射液において、分娩時の投与により新生児に呼吸抑制、分娩時を含む妊娠中の投与により胎児に徐脈があらわれたとの報告がある。妊娠中の本剤投与により、新生児に退薬症候がみられることがある。動物実験（ラット静脈内投与試験）で胎児死亡が報告されている。

授乳を避けさせること。ヒトで母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、特に呼吸抑制の感受性が高い。フェンタニルのクリアランスが低下し、血中濃度半減期の延長が認められる。

1. 11.1.1 依存性（頻度不明）

   連用により薬物依存を生じることがある。連用中に投与量の急激な減量又は中止により退薬症候があらわれることがある。
   また、乱用や誤用により過量投与や死亡に至る可能性があるので、これらを防止するため観察を十分に行うこと。,

2. 11.1.2 呼吸抑制（頻度不明）

   無呼吸、呼吸困難、呼吸異常、呼吸緩慢、不規則な呼吸、換気低下等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、本剤による呼吸抑制には、麻薬拮抗剤（ナロキソン塩酸塩、レバロルファン酒石酸塩等）が有効である。,

3. 11.1.3 意識障害（頻度不明）

   意識レベルの低下、意識消失等の意識障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 痙攣（頻度不明）

1. 14.1.1 強オピオイド鎮痛剤を定時投与中の患者で、かつオピオイド鎮痛剤に忍容性のある患者であることを確認した上で本剤を交付すること。
2. 14.1.2 誤用防止のため、含量の異なる本剤を同時に交付しないこと。
3. 14.1.3 誤用防止のため、本剤の使用を中止した場合、用量調節後に使用しなくなった含量の薬剤がある場合、又は本剤開始により使用しなくなった他のフェンタニル速放性製剤がある場合には、未使用製剤を病院又は薬局へ返却するよう患者等に指導すること。
4. 14.1.4 本剤の使用開始にあたっては、患者等に対して具体的な使用方法、使用時の注意点、保管方法等を患者向けの説明書を用いるなどの方法によって十分に説明すること。
5. 14.1.5 本剤を指示された目的以外に使用してはならないことを患者等に指導すること。
6. 14.1.6 本剤を他人へ譲渡してはならないことを患者等に指導すること。
7. 14.1.7 ブリスターシートから錠剤を取り出して使用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。
8. 14.1.8 ブリスターシートから錠剤を取り出す際には、凸部分がない面のシートを剥がして取り出すこと。錠剤が割れることがあるので、押し出さないこと。
9. 14.1.9 本剤を小児の手の届かない、高温にならない所に保管するよう患者等に指導すること。

1. 14.2.1 口内乾燥が認められる患者では、必要に応じて少量の水で口内を湿らせた後に本剤を使用してもよい。
2. 14.2.2 本剤は吸湿性を有するため、ブリスターシートは必ず使用直前に開封すること。
3. 14.2.3 本剤は口腔粘膜から吸収させる製剤であるため、本剤を割ったり、噛んだり、舐めたりせずに使用すること。口腔粘膜からの吸収が低下し、バイオアベイラビリティが低下する可能性がある。また、割れている場合も使用しないこと。
4. 14.2.4 本剤が溶けるまで、上顎臼歯の歯茎と頬との間に置いておくこと。また、30分経っても本剤の一部が口腔内に残っている場合、水等で嚥下してもよい。
5. 14.2.5 本剤を連続して使用する場合は、口腔内の影響を考慮し、左右の上顎臼歯の歯茎と頬との間を交互に使用することを推奨する。

1. 14.3.1 途中で口腔内から出してしまった場合、残った薬剤は決して放置せず、多量の流水で溶かすなどにより、安全に処分するよう指導すること。

1. 16.1.1 健康成人における血清中濃度

   健康成人（22例）を対象に、本剤を単回バッカル投与（30分で嚥下）したときの平均血清中フェンタニル濃度推移及び薬物動態パラメータをそれぞれ図1及び表1に示し、嚥下しなかったときの薬物動態パラメータを表2に示した^1),2) 。いずれの投与法においても血清中フェンタニル濃度は本剤の用量に依存した増加を示した。
   
   

   

   表1　フェンタニルの薬物動態パラメータ（30分で嚥下）

   薬物動態 パラメータ	50μg×2 （N=22）	200μg （N=22）	600μg （N=22）	800μg （N=22）
   Cmax（ng/mL）	0.357±0.160	0.627±0.292	1.885±0.723	2.336±1.058
   AUC0-∞ （ng・hr/mL）	1.252±0.369a）	2.037±0.671	7.999±2.737	10.441±4.452
   tmax（hr）b）	0.585 （0.330, 2.000）	0.670 （0.330, 2.000）	0.670 （0.330, 2.000）	0.670 （0.330, 3.000）
   t1/2（hr）	3.369±2.705a）	3.035±1.636	10.174±5.419	10.487±5.193
   平均値±標準偏差 錠剤を投与した30分後にも依然錠剤の一部が残存していれば、被験者は嚥下するように指示され、必要に応じて水で嚥下した。 a）N=21 b）中央値（範囲）

   表2　フェンタニルの薬物動態パラメータ（嚥下無し）

   薬物動態 パラメータ	100μg （N=21）	200μg （N=21）	400μg （N=22）	800μg （N=21）
   Cmax（ng/mL）	0.45±0.17	0.91±0.22	1.62±0.43	2.99±0.80
   AUC0-∞ （ng・hr/mL）	1.86±0.47 （N=16）	4.21±0.95 （N=19）	9.18±2.24 （N=18）	17.44±3.88 （N=20）
   tmax（hr）a）	1.5 （0.50, 3.00）	1.5 （0.50, 3.00）	1.5 （0.50, 2.00）	1.5 （0.50, 3.00）
   t1/2（hr）	2.60±0.940 （N=16）	5.56±3.236 （N=19）	10.44±3.576 （N=18）	10.06±2.954 （N=20）
   平均値±標準偏差 錠剤を投与した10分後に薬剤が残っている場合には、薬剤を崩壊させるため投与部位を5分間マッサージし、その後はそのままの状態とした。 a）中央値（範囲）

2. 16.1.2 がん疼痛患者における血清中濃度

   がん突出痛を有する患者（6例）を対象に、本剤100、200又は400μgを単回バッカル投与したときの平均血清中フェンタニル濃度推移を図2に、薬物動態パラメータを表3に示す。血清中フェンタニル濃度は健康成人と同様の推移を示した³⁾ 。
   
   
   
   

   

   表3　フェンタニルの薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	100μg （N=6）	200μg （N=6）	400μg （N=6）
   Cmax（ng/mL）	0.464±0.363	0.939±0.596	1.553±0.665
   AUC0-∞ （ng・hr/mL）	2.461±1.136	3.429±1.100a）	7.264±1.758
   tmax（hr）b）	0.75（0.5, 1）	1.25（0.5, 1.5）	1.50（0.5, 2）
   t1/2（hr）	7.69±5.67	5.03±1.00a）	5.25±1.87
   平均値±標準偏差 a）N=5 b）中央値（範囲）

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   本剤をバッカル投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは約65%であった。総投与量の約50%が口腔粘膜から吸収され、残る半分は嚥下され、その約1/3（総投与量の約1/6）が消化管から吸収されたものと考えられた⁴⁾ （外国人データ）。

2. 16.2.2 高齢者における薬物動態

   61歳以上の高齢患者（4例）にフェンタニル10μg/kgを静脈内投与したとき、50歳未満の患者（5例）に比べてt_1/2の明らかな延長（高齢：945min、50歳未満：265min）、高い血清中フェンタニル濃度、クリアランスの明らかな減少が認められた（高齢：275mL/min、50歳未満：991mL/min）⁵⁾ （外国人データ）。

3. 16.2.3 肝障害患者における薬物動態

   肝硬変患者（8例）と肝腎機能の正常な患者（13例）にフェンタニルを静脈内投与（5μg/kg）したとき、フェンタニルの薬物動態パラメータは両者にほとんど差がなかった⁶⁾ （外国人データ）。

4. 16.2.4 腎障害患者における薬物動態

   腎不全患者8例にフェンタニル25μg/kgを静脈内投与したとき、フェンタニルの全身クリアランス（CL）と血液尿素窒素値（BUN）には負の相関が認められた⁷⁾ 。したがって、BUNが高値を示す腎障害患者ではCLが低下し血清中濃度が上昇する可能性がある（外国人データ）。

1. 16.3.1 組織への分布

   ［¹⁴C］フェンタニル（100μg/kg）をラットに口腔粘膜経由で投与したとき、投与後5分で全身組織への放射能の移行がみられ、投与後30分ではハーダー氏腺、膵臓、脾臓及び腎臓皮質が高く、次いで褐色脂肪、胸腺、脊髄及び唾液腺が高く、大脳、舌体、心筋、肺及び肝臓もこれらと同程度の放射能濃度であった。投与後24時間では全身の放射能濃度は減少し、盲腸内容物が高かった他、唾液腺、肝臓及び腎臓皮質に放射能が認められ、その他の組織ではほとんど消失した⁸⁾ 。

2. 16.3.2 胎児移行性

   妊娠している雌性ヒツジに50、75及び100μgのフェンタニルを静脈内に単回投与したとき、胎児の血漿中濃度は投与5分後に最大濃度に到達した後、母獣血漿中の約40%の濃度で推移した⁹⁾ 。

3. 16.3.3 乳汁移行性

   分娩中（妊娠37～41週間）の女性にフェンタニルクエン酸塩を静脈内投与（総投与量：50～400μg）したとき、分娩後4及び24時間後の乳汁中にわずかではあるが、フェンタニルが移行することが報告されている¹⁰⁾ 。

4. 16.3.4 血漿中蛋白結合率

   平衡透析法によって求めたフェンタニルのin vitroヒト血漿蛋白結合率（最終濃度10ng/mL）は84.4%であった¹¹⁾ 。

フェンタニルは肝臓と小腸粘膜においてCYP3A4によって主としてノルフェンタニルへ代謝される¹²⁾ 。また、動物試験において、ノルフェンタニルの薬理活性はほとんど認められていない¹³⁾ （ヒト、in vitro）。

健康被験者に6.4μg/kgの［³H］フェンタニルを静脈内投与したとき、72時間までに総投与放射能の76±3%が尿中に排泄され、投与量の6.4±1.2%が未変化体として排泄された。一方、糞中への放射能の累積排泄率は投与量の9%であり、投与量の1.2±0.3%が未変化体として排泄された¹⁴⁾ （外国人データ）。

1. 17.1.1 日本人がん疼痛患者を対象とした臨床第III相比較試験
   • 対象患者：
     • 定時投与オピオイド薬（経口モルヒネ換算で30mg/日以上1,000mg/日未満相当量）が1週間以上投与され、オピオイド鎮痛剤によりコントロールされている突出痛を1日1～4回有し、患者日誌の記載及び痛みの評価が実施可能な日本人がん疼痛患者
   • 投与方法：
     • 定時投与オピオイド薬として、経口モルヒネ換算で30mg/日以上60mg/日未満相当量のオピオイド鎮痛剤を使用している患者では本剤50μg、経口モルヒネ換算で60mg/日以上1,000mg/日以下相当量のオピオイド鎮痛剤を使用している患者では本剤100μgを開始用量とし、800μgを上限として用量漸増を行い、十分な除痛が得られ、耐えられない副作用がない用量を患者個々に決定した（用量漸増期間）。その後決定した用量の実薬6錠とプラセボ3錠を盲検下にて投与した（二重盲検期間）。
   • 結果：投与後30分の疼痛強度変化量（主要評価項目）
     • 投与後30分の疼痛強度変化量において、本剤はプラセボに対して有意な差を認めた。
   • 全試験期間において副作用は41.7%（43/103例）に認められ、期間別では用量漸増期 36.9%（38/103例）、二重盲検期 19.2%（14/73例）であった。主な事象は傾眠［用量漸増期 19.4%（20/103例）、二重盲検期 8.2%（6/73例）］、口内炎［用量漸増期 4.9%（5/103例）］等であった¹⁵⁾ 。

     投与後30分の疼痛強度変化量

     投与群	例数	平均値 ±標準偏差	最小二乗平均値 ±標準誤差	薬剤間の差 （95%信頼区間）a）	p値b）
     本剤	72	2.4±1.0	2.440±0.117	0.401 （0.165-0.637）	0.001
     プラセボ	72	2.0±1.1	2.039±0.144
     a）最小二乗平均値における本剤とプラセボの差（95%信頼区間） b）個々の突出痛を用いた線形混合効果モデルによる薬剤間の差の検定

     なお、臨床第III相比較試験に先行して実施した日本人がん疼痛患者を対象とした比較臨床試験では、主要評価項目である投与後30分の疼痛強度変化量で本剤のプラセボに対する優越性を検証することができなかった。この結果を受けて、臨床第III相比較試験では、患者の適格性を判断する観察期間を本剤投与前に設け、用量漸増期間において適切な本剤の有効用量を決定することを目的に有効用量決定基準を変更し、二重盲検期間における投与回数を6回（実薬4錠、プラセボ2錠）から9回（実薬6錠、プラセボ3錠）に変更した。

チャイニーズハムスター卵巣細胞に発現させた各オピオイド受容体結合試験の結果、フェンタニルはμオピオイド受容体に対してδオピオイド受容体及びκオピオイド受容体に比べ120～220倍高い親和性が示されていることから、μオピオイド受容体を介して鎮痛作用を示すものと考えられている¹⁶⁾ 。

1. 18.2.1 マウスにおけるテールクランプ試験で、フェンタニルの鎮痛作用（ED₅₀=80μg/kg、皮下投与）は、投与後4分以内に発現、10～15分で最大に達し、45分後には消失するのに対し、モルヒネ（ED₅₀=15mg/kg、皮下投与）は投与後15分以内に発現、45分で最大に達した。フェンタニルの作用は、モルヒネよりも速く発現し、持続時間は短い¹⁷⁾ 。
2. 18.2.2 ラットにおけるテールプレッシャー試験（ED₅₀=20μg/kg、皮下投与）及びブラジキニン誘発疼痛試験（ED₅₀=8μg/kg、皮下投与）でフェンタニルの用量依存的な鎮痛作用が報告されている¹⁸⁾ 。
3. 18.2.3 ウサギを用いて歯髄刺激による体性感覚野誘発電位を指標に鎮痛作用を検討したところ、本剤の口腔粘膜投与において用量依存的な鎮痛作用を示した¹⁹⁾ 。