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1. 9.1.1 細菌性下痢のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。治療期間の延長を来すおそれがある。

2. 9.1.2 心機能障害又は低血圧のある患者

   循環不全を増強するおそれがある。

3. 9.1.3 QT延長のある患者

   QT間隔を過度に延長させるおそれがある。,,,,

4. 9.1.4 QT延長を起こしやすい患者

   QT延長が起こるおそれがある。,,,,

   1. (1) QT延長の既往歴のある患者
   2. (2) 低カリウム血症、低マグネシウム血症又は低カルシウム血症のある患者
   3. (3) 心疾患（不整脈、虚血性心疾患等）のある患者
   4. (4) QT延長を起こすことが知られている薬剤を投与中の患者
5. 9.1.5 呼吸機能障害のある患者

   呼吸抑制を増強するおそれがある。,,,,,

6. 9.1.6 脳に器質的障害のある患者

   呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を起こすおそれがある。

7. 9.1.7 ショック状態にある患者

   循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。

8. 9.1.8 代謝性アシドーシスのある患者

   呼吸抑制を起こすおそれがある。

9. 9.1.9 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

   痙攣を起こすおそれがある。

10. 9.1.10 甲状腺機能低下症（粘液水腫等）、副腎皮質機能低下症（アジソン病等）又は衰弱者

    呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。

11. 9.1.11 薬物依存の既往歴のある患者

    依存性を生じやすい。,

12. 9.1.12 前立腺肥大による排尿障害、尿道狭窄、尿路手術術後の患者

    排尿障害を増悪することがある。

13. 9.1.13 器質的幽門狭窄、重篤な炎症性腸疾患又は最近消化管手術を行った患者

    消化管運動を抑制する。

14. 9.1.14 胆嚢障害、胆石症又は膵炎の患者

    オッジ筋を収縮させ症状が増悪することがある。

排泄が遅延し副作用があらわれるおそれがある。

代謝が遅延し副作用があらわれるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット、マウス、ハムスター）で、母動物の死亡、死産、胎児の体重減少、催奇形作用（骨化異常、外脳、頭蓋裂、脊髄のねじれ等）が報告されている^1),2),3),4) 。
分娩前に投与した場合、出産後新生児に退薬症候（多動、神経過敏、不眠、振戦等）があらわれることがある⁵⁾ 。
分娩時の投与により、新生児に呼吸抑制があらわれることがある。

授乳を避けさせること。ヒト母乳中へ移行し、母親の経口投与量が10～80mg/日のとき、メサドンの乳汁中濃度は0.05～0.57μg/mLになることが報告されている⁶⁾ 。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、特に呼吸抑制の感受性が高い。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   顔面蒼白、血圧低下、呼吸困難、頻脈、全身発赤、血管浮腫、蕁麻疹等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 依存性（頻度不明）

   連用により薬物依存を生じることがある。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、あくび、くしゃみ、流涙、発汗、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、散瞳、頭痛、不眠、不安、せん妄、痙攣、振戦、全身の筋肉・関節痛、呼吸促迫、動悸等の退薬症候があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、1日用量を徐々に減量するなど、患者の状態を観察しながら行うこと。,

3. 11.1.3 呼吸停止、呼吸抑制（いずれも頻度不明）

   息切れ、呼吸緩慢、不規則な呼吸、呼吸異常等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
   なお、本剤による呼吸抑制には、麻薬拮抗剤（ナロキソン、レバロルファン等）が拮抗する。,,,,,,

4. 11.1.4 心停止、心室細動、心室頻拍（Torsade de pointesを含む）、心不全、期外収縮（いずれも頻度不明）、QT延長（15.4%）

   ,,,,,,

5. 11.1.5 錯乱（頻度不明）、せん妄（7.7%）
6. 11.1.6 肺水腫、無気肺、気管支痙攣、喉頭浮腫（いずれも頻度不明）
7. 11.1.7 腸閉塞（3.8%）、麻痺性イレウス、中毒性巨大結腸（いずれも頻度不明）

8. 11.1.8 肝機能障害（頻度不明）

   AST（GOT）、ALT（GPT）、Al-P等の著しい上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

1. 14.1.1 強オピオイド鎮痛剤が投与されていた患者であることを確認した上で本剤を交付すること。
2. 14.1.2 本剤の投与開始にあたっては、患者等に対して、主な副作用、相互作用、具体的な服用方法、服用時の注意点、保管方法等を患者向けの説明書を用いるなどの方法によって十分に説明すること。,
3. 14.1.3 患者等に対して、本剤の目的以外への使用あるいは他人への譲渡をしないよう指導するとともに、本剤を子供の手の届かないところに保管するよう指導すること。
4. 14.1.4 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
5. 14.1.5 本剤が不要となった場合には、病院又は薬局へ返納するなどの処置について適切に指導すること。

1. 15.2.1 遺伝毒性

   マウス（腹腔内投与）を用いた優性致死試験及び精原細胞の染色体異常試験において陽性の結果を示したとの報告がある。また、大腸菌のDNA修復機能への影響並びにマウスリンパ腫細胞遺伝子突然変異への可能性を否定できないとの報告がある^13),14) 。

2. 15.2.2 生殖毒性

   雄性ラット（経口投与）を用い、雌性ラットと交配させた受胎能及び着床までの初期胚発生試験において産仔の死亡率及び同腹仔の死産の割合が増加、並びに雄性ハムスター（腹腔内投与）を用いた同試験において用量依存的に生殖行動が抑制されたとの報告がある。またマウス（24ヵ月混餌投与）を用いたがん原性試験において精巣の退化が認められたとの報告がある^15),16),17) 。

3. 15.2.3 組織過形成（甲状腺）

   マウス（24ヵ月混餌投与）を用いたがん原性試験において甲状腺濾胞上皮細胞の過形成が認められたとの報告がある¹⁷⁾ 。

1. 16.1.1 単回投与

   メサドン塩酸塩錠5mg、10mgを健康成人男性（外国在住日本人、6例）に単回経口投与したとき、最高血漿中濃度（C_max）及び血漿中濃度曲線下面積（AUC_0-144hr）は用量に比例して増加した。なお、メサドン塩酸塩錠5mg又は10mgを単回投与したときのメサドン及び主代謝物2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidine（EDDP）の薬物動態パラメータは表1のとおりであった¹⁸⁾ 。

   

   表1　メサドン塩酸塩錠単回投与時の薬物動態パラメータ

   		n	AUC0-144hr （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   メサドン塩酸塩錠5mg	メサドン	6	572.0±161.0	15.6±4.1	4.9±2.1	37.2±4.6
   	主代謝物（EDDP）		51.4±14.0	1.5±0.5	5.9±3.6	40.3±12.3
   メサドン塩酸塩錠10mg	メサドン	6	1026.5±239.3	30.8±4.6	3.3±2.4	38.3±4.9
   	主代謝物（EDDP）		94.2±16.0	3.4±0.6	2.2±0.6	28.3±9.7
   （Mean±S.D.）

2. 16.1.2 反復投与時

   メサドン塩酸塩錠5mgを健康成人男性（外国在住日本人、5例）に1日3回7日間、反復経口投与したときの血漿中濃度の推移は図のとおりであり、投与1日目及び7日目のC_maxはそれぞれ18.4、94.6ng/mL、t_maxはそれぞれ3.4、2.8時間であった。投与終了後、血漿中のメサドン濃度は単回投与時と同様に7日間で緩やかに減少した¹⁸⁾ 。,

   

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   平衡透析法で測定した血漿蛋白質との結合率は、89.4%であり、主にα₁-酸性糖蛋白に結合する¹⁹⁾ （健康成人）（外国人データ）。

1. 16.4.1 メサドン塩酸塩を麻薬中毒患者に経口投与したとき、メサドンはN-脱メチル化、環化により主に肝臓で代謝される。主な代謝物は不活性な2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidine（EDDP）である²⁰⁾ （外国人データ）。
2. 16.4.2 ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験の結果、メサドンは薬物代謝酵素CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及びCYP2D6により代謝されることが確認された^21),22) 。

¹⁴C標識体メサドンを麻薬中毒患者（男性）に経口投与したとき、放射能の尿中及び糞中排泄率はそれぞれ24～79%及び18～42%であった²³⁾ （外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第II相試験（オピオイド鎮痛剤を使用しているがん疼痛患者を対象とした切り替え試験）

   他のオピオイド鎮痛剤（モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル）により十分な疼痛管理が得られないがん疼痛患者（目標症例数：20例）を対象とした本剤への切り替え試験において、疼痛コントロールの達成率（至適用量に到達^注2) した患者）は85.0%（17例/20例）であった。また、切り替え前後の疼痛強度（NRS^注3) ）変化量の平均値とその95%信頼区間は-1.9［-2.7、-0.99］であった²⁴⁾ 。

   注2) 同一用量で6日間以上投与した翌日に以下の至適用量到達の判定基準をすべて満たす場合に、切り替えにより疼痛コントロールを達成したと判定した
   〈至適用量到達の判定基準〉
   1）評価日前日のレスキュー使用回数が1日2回以下であって、かつNRS^注3) が切り替え前の値以下である
   2）忍容できない副作用及び過量投与の兆候がない
   3）その他、安全性・有効性観点から、投与量に問題ありと考えられる要因がない
   注3) Numerical Rating Scale（「痛くない（0）」から「想像できる最大の痛み（10）」までの11段階の評価スケール）

2. 17.1.2 国内臨床試験全期（第II相試験+長期投与試験）

   本剤の承認時までに実施した国内臨床試験において、総症例26例中20例(76.9%)に43件の副作用(臨床検査値の異常変動を含む)が認められた。主な副作用は、傾眠13例（50.0%）、悪心6例（23.1%）、嘔吐5例（19.2%）、心電図QT延長4例（15.4%）、便秘4例（15.4%）及びせん妄2例（7.7%）等であった²⁵⁾ 。

1. 17.2.1 国内使用成績調査

   使用成績調査において、安全性解析対象症例816例中 360例（44.1%）に605件の副作用（臨床検査値の異常変動を含む）が認められた。主な副作用は、傾眠205例（25.1%）、悪心63例（7.7%）、せん妄及び便秘各45例（各5.5%）、嘔吐28例（3.4%）等であった。心電図QT延長は23例（2.8%）、Torsade de pointesは1例（0.1%）認められた。また呼吸抑制は10例（1.2%）、薬剤離脱症候群は1例（0.1%）認められた²⁶⁾ （再審査終了時）。

モルヒネと同様にμオピオイド受容体を介して鎮痛作用を示すものと考えられており、メサドンはμオピオイド受容体に対して高い親和性が認められた²⁷⁾ 。

ラットを用い熱刺激法（温湯法）により鎮痛効果を検討した結果、その効果はモルヒネよりやや強くオキシコドンと同程度であった²⁷⁾ 。