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1. 9.1.1 慢性肺疾患等の呼吸機能障害のある患者

   呼吸抑制を増強するおそれがある。

2. 9.1.2 喘息患者

   気管支収縮を起こすおそれがある。

3. 9.1.3 徐脈性不整脈のある患者

   徐脈を助長させるおそれがある。

4. 9.1.4 頭蓋内圧の亢進、意識障害・昏睡、脳腫瘍等の脳に器質的障害のある患者

   呼吸抑制を起こすおそれがある。

5. 9.1.5 40℃以上の発熱が認められる患者

   本剤からのフェンタニル放出量の増加により、薬理作用が増強するおそれがある。,

6. 9.1.6 薬物依存の既往歴のある患者

   依存性を生じやすい。,

代謝・排泄が遅延し、副作用があらわれやすくなるおそれがある。

代謝・排泄が遅延し、副作用があらわれやすくなるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること。フェンタニルクエン酸塩注射液において、分娩時の投与により新生児に呼吸抑制、分娩時を含む妊娠中の投与により胎児に徐脈があらわれたとの報告がある。妊娠中のフェンタニル経皮吸収型製剤の使用により、新生児に退薬症候がみられたとの報告がある。動物実験（ラット）で胎児死亡が報告されている¹⁾ 。,

授乳中の女性には、本剤使用中は授乳を避けさせること。ヒトで母乳中へ移行することが報告されている²⁾ 。

1. 9.7.1 **6歳未満又は体重20kg未満の小児では傾眠の発現により注意するとともに、患者の状態、特に意識状態及び呼吸状態について観察を十分に行うこと。小児がん疼痛患者を対象とした国内臨床試験において、傾眠の発現割合は2～5歳で75.0%（3/4例）、6～19歳で0%（0/7例）、体重20kg未満で50.0%（3/6例）、20kg以上で0%（0/5例）であり、6歳未満又は体重20kg未満の小児における傾眠の発現割合は、成人がん疼痛患者を対象とした国内臨床試験における傾眠の発現割合（12.0%（49/408例））よりも高かった^3),4) 。
2. 9.7.2 **低出生体重児、新生児、乳児、2歳未満の幼児又は体重が10kg未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

副作用の発現に注意し、慎重に使用すること。フェンタニルのクリアランスが低下し、血中濃度消失半減期の延長がみられ、若年者に比べ感受性が高いことが示唆されている⁵⁾ 。

1. 11.1.1 呼吸抑制（0.5%^注2) ）

   無呼吸、呼吸困難、呼吸異常、呼吸緩慢、不規則な呼吸、換気低下等があらわれた場合には、使用を中止するなど適切な処置を行うこと。なお、本剤による呼吸抑制には、麻薬拮抗剤（ナロキソン、レバロルファン等）が有効である。,,

2. 11.1.2 意識障害（0.2%^注2) ）

   意識レベルの低下、意識消失等の意識障害があらわれることがある。

3. 11.1.3 依存性（頻度不明）

   連用中に投与量の急激な減量ないし中止により退薬症候があらわれることがある。また、乱用や誤用により過量投与や死亡に至る可能性があるので、これらを防止するため観察を十分行うこと。,,,,

4. 11.1.4 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 痙攣（頻度不明）

   間代性、大発作型等の痙攣があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤貼付前のオピオイド鎮痛剤の治療の有無を確認した上で本剤を交付すること。
2. 14.1.2 包装袋を開封せず交付すること。
3. 14.1.3 **本剤の使用開始にあたっては、患者及び保護者等に対して具体的な使用方法、使用時の注意点、保管方法等を患者及び保護者等向けの説明書を用いるなどの方法によって指導すること。,,,,,,,,,,,,,,,
4. 14.1.4 **患者及び保護者等に対して、本剤を指示された目的以外に使用してはならないことを指導すること。
5. 14.1.5 **患者及び保護者等に対して、本剤を他人へ譲渡してはならないことを指導すること。
6. 14.1.6 **小児による誤用を避けるため、薬剤の保管に十分注意すること。,
7. 14.1.7 **高温にならない所に保管すること。,

1. 14.2.1 体毛のない部位に貼付することが望ましいが、体毛のある部位に貼付する場合は、創傷しないようにハサミを用いて除毛すること。本剤の吸収に影響を及ぼすため、カミソリや除毛剤等は使用しないこと。,
2. 14.2.2 貼付部位の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付すること。清潔にする場合には、本剤の吸収に影響を及ぼすため、石鹸、アルコール、ローション等は使用しないこと。また、貼付部位の水分は十分に取り除くこと。,
3. 14.2.3 皮膚刺激を避けるため、毎回貼付部位を変えることが望ましい。,
4. 14.2.4 活動性皮膚疾患、創傷面等がみられる部位及び放射線照射部位は避けて貼付すること。,
5. 14.2.5 本剤を使用するまでは包装袋を開封せず、開封後は速やかに貼付すること。,
6. 14.2.6 包装袋は手で破り開封し、本剤を取り出すこと。手で破ることが困難な場合は、ハサミ等で包装袋の端に切り込みを入れ、そこから手で破り本剤を取り出すこと。,
7. 14.2.7 本剤をハサミ等で切って使用しないこと。,
8. 14.2.8 本剤を使用する際には、ライナーを剥がして使用すること。,
9. 14.2.9 本剤は1日毎に貼り替えるため、貼付開始時刻の設定にあたっては入浴等の時間を考慮することが望ましい。,
10. 14.2.10 本剤を剥がす可能性がある患者には、手の届かない部位に貼付することが望ましい。,

1. 14.3.1 本剤が他者に付着しないよう注意すること。本剤の他者への付着に気付いたときは、直ちに剥離し、付着部位を水で洗い流し、異常が認められた場合には受診すること。海外において、オピオイド貼付剤を使用している患者と他者（特に小児）が同じ寝具で就寝するなど身体が接触した際に、誤って他者に付着し有害事象が発現したとの報告がある。,
2. 14.3.2 本剤が皮膚から一部剥離した場合は、再度手で押しつけて剥離部を固定するが、粘着力が弱くなった場合はばんそう膏等で縁を押さえること。完全に剥離した場合は、直ちに同用量の新たな本剤に貼り替えて、剥がれた製剤の貼り替え予定であった時間まで貼付すること。なお、貼り替え後血清中フェンタニル濃度が一過性に上昇する可能性があるので注意すること。,
3. 14.3.3 使用済み製剤は粘着面を内側にして貼り合わせた後、安全に処分すること。未使用製剤は病院又は薬局に返却すること。,

1. 16.1.1 単回投与

   成人がん疼痛患者にフェンタニルクエン酸塩テープ（2及び4mg）を24時間単回貼付したときのAUC_0-24、AUC_0-∞及びC_maxの平均値はほぼ貼付用量に比例して増加した。t_max及び製剤剥離後のt_1/2は貼付用量間で著明な差はなかった⁶⁾ 。,

   貼付用量	tmax （hr）	Cmax （pg/mL）	AUC0-∞ （pg・hr/mL）	AUC0-24 （pg・hr/mL）	フェンタニルクエン酸塩テープ剥離後のt1/2 （hr）
   2mg（n=6）	20.1±6.1	349±96	15614±5959	4763±1100	27.09±14.14
   4mg（n=7）	20.6±5.9	724±553	31126±15917	9316±9856a）	37.76±46.60
   平均値±標準偏差 a）n=8（1例が28時間後中止）

2. 16.1.2 反復投与

   成人がん疼痛患者にフェンタニルクエン酸塩テープ（2及び4mg）を10回反復貼付（1回24時間）したとき、AUC_216-240の平均値はほぼ貼付用量に比例して増加した。製剤剥離後のt_1/2は貼付用量間で著明な差はなかった⁷⁾ 。,

   貼付用量	AUC216-240 （pg・hr/mL）	フェンタニルクエン酸塩テープ剥離後のt1/2 （hr）
   2mg（n=7）	19961±9222	31.31±9.78
   4mg（n=5）	34102±14409	25.73±7.00
   平均値±標準偏差

3. 16.1.3 用量と血清中濃度との関係

   フェンタニルクエン酸塩テープを3日間以上同一用量（1～10mg）で貼付した成人がん疼痛患者において、最終貼付剥離前の血清中フェンタニル濃度は貼付用量に比例して増加することが示唆された（パワーモデル：log（y）=2.46+1.03・log（x））⁸⁾ 。,

4. 16.1.4 生物学的同等性試験
   1. (1) フェンタニルクエン酸塩1日用テープ0.5mg「テイコク」

      健康成人男子を対象として、フェンタニルクエン酸塩1日用テープ0.5mg「テイコク」とフェントステープ0.5mgの生物学的同等性を、2剤2期クロスオーバー法（24時間単回貼付）により、血清中フェンタニル濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された⁹⁾ 。

      健康成人男子における薬物動態パラメータ

      投与製剤	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0-96 （pg・hr/mL）	Cmax （pg/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
      フェンタニルクエン酸塩1日用テープ0.5mg「テイコク」	4819.1±1427.6	152.70±52.71	19.8±3.3	17.41±2.55
      フェントステープ0.5mg	4772.2±1507.5	151.28±50.03	17.8±5.1	19.16±5.43
      （平均値±標準偏差、n=26）

   2. (2) フェンタニルクエン酸塩1日用テープ1mg「テイコク」

      健康成人男子を対象として、フェンタニルクエン酸塩1日用テープ1mg「テイコク」とフェントステープ1mgの生物学的同等性を、2剤2期クロスオーバー法（24時間単回貼付）により、血清中フェンタニル濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された⁹⁾ 。

      健康成人男子における薬物動態パラメータ

      投与製剤	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0-96 （pg・hr/mL）	Cmax （pg/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
      フェンタニルクエン酸塩1日用テープ1mg「テイコク」	8279.4±1907.1	275.19±76.94	17.9±4.1	19.30±4.11
      フェントステープ1mg	8110.1±1984.3	270.00±81.30	13.8±5.6	19.44±4.65
      （平均値±標準偏差、n=21）

      血清中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.3.1 組織への分布

   ［¹⁴C］フェンタニルクエン酸塩を含むテープ剤をラット背部皮膚に単回経皮投与したとき、放射能は全身に広く分布し、放射能濃度は投与部位皮膚が最も高く、小腸、大腸、膀胱、肝臓、ハーダー氏腺、胃、腎臓、顎下腺で高濃度であった¹⁰⁾ 。

2. 16.3.2 胎児移行性

   妊娠ラットに［³H］フェンタニルを単回皮下投与したとき、胎児内放射能濃度は、母動物の血液中放射能濃度の約1.5～2.0倍高く推移したことが報告されている¹¹⁾ 。

3. 16.3.3 乳汁移行性

   分娩時にフェンタニルクエン酸塩を静脈内投与したとき、フェンタニルの乳汁移行が確認されたことが報告されている²⁾ （外国人のデータ）。

4. 16.3.4 血漿蛋白結合率

   ヒト血漿蛋白結合率は89.1%（in vitro、5ng/mL）であった¹⁰⁾ 。

フェンタニルは肝臓で主に代謝され、その主代謝物はピペリジン環の酸化的N-脱アルキル化により生じるノルフェンタニルである。ヒト肝ミクロゾームを用いた検討により、ノルフェンタニルへの代謝にはCYP3A4が関与していることが報告されている¹²⁾ （ラット、in vitro）。

成人がん疼痛患者にフェンタニルクエン酸塩テープ（2及び4mg）を10回反復貼付（1回24時間）したとき、貼付開始後216～240時間（10回目貼付時）の尿中におけるフェンタニル及びノルフェンタニルのβ-グルクロニダーゼ処理前の排泄量の2mg群の平均値は、それぞれ15.84及び128.49μgであった。4mg群ではこれらの排泄量の平均値はそれぞれ38.58及び242.07μgであった¹³⁾ 。

1. 16.6.1 **小児

   小児がん疼痛患者にフェンタニルクエン酸塩テープ（0.5～2mg）を同一用量で3回以上貼付したときの3回目以降の剥離直前の血清中フェンタニル濃度（用量0.5mgに基準化、平均値±標準偏差）は、年齢区分が2～5歳において302.6±307.4pg/mL（3例）、6～14歳において202.7±93.7pg/mL（5例）、15～19歳において122.4±203.6pg/mL（2例）であった^3),14) 。成人がん疼痛患者にフェンタニルクエン酸塩テープ（1～8mg）を同一用量で3回貼付したときの最終剥離直前、及び4回以上貼付したときの貼付開始96時間後以降の剥離直前の血清中フェンタニル濃度（用量0.5mgに基準化、平均値±標準偏差：185.5±129.9pg/mL、176例）¹⁵⁾ と比較して、年齢区分が6歳以上の小児では成人と同程度であったが、年齢区分が2～5歳の小児では約1.6倍高値を示した¹⁴⁾ 。

1. 17.1.1 国内第III相臨床試験（モルヒネ製剤又はオキシコドン経口剤からの切り替え貼付試験）

   一定量のモルヒネ製剤（経口モルヒネ換算量として89mg/日以下）又はオキシコドン経口剤（59mg/日以下）が投与され、24時間のVAS値が35mm未満に疼痛がコントロールされている日本人成人がん疼痛患者65例を対象とした第III相非盲検非対照試験において、フェンタニルクエン酸塩テープへ切り替えて7日間同一用量を貼付したときの最終評価時（7回目剥離時又は中止時）のフェンタニルクエン酸塩テープ貼付開始前からのVAS値の変化量とその95%信頼区間は0.6mm［-3.4, 4.6］であり、95%信頼区間の上限及び下限の絶対値は予め設定された同等性の基準値（15mm以下）の範囲内であった。副作用発現頻度は60.0%（39/65例）であり、主な副作用は下痢10.8%（7/65例）、嘔吐9.2%（6/65例）、便秘及び不眠症が各7.7%（5/65例）、悪心、傾眠及び適用部位そう痒感が各6.2%（4/65例）等であった^16),17) 。

   モルヒネ製剤又はオキシコドン経口剤から切り替えた時のVAS値変化量

   前治療オピオイド鎮痛剤	全体	モルヒネ製剤		オキシコドン経口剤
   フェンタニルクエン酸塩テープ 貼付用量	1又は2mg	1mg	2mg	1mg	2mg
   評価例数	65	13	16	17	19
   フェンタニルクエン酸塩テープ 貼付開始前VAS値（mm）	13.1±9.9	16.5±11.6	11.9±10.7	11.5±8.8	13.3±9.0
   最終評価時のVAS値（mm）	13.8±16.4	19.2±17.5	18.6±25.3	7.5±7.7	11.6±9.3
   最終評価時のVAS値変化量（mm）	0.6±16.1	2.7±14.9	6.7±27.4	-4.1±6.6	-1.7±7.3
   平均値±標準偏差

2. 17.1.2 国内第II相臨床試験（フェンタニル経皮吸収型製剤（3日貼付型製剤）からの切り替え貼付試験）

   6日間以上一定量のフェンタニル経皮吸収型製剤（3日貼付型製剤）が投与されている日本人成人がん疼痛患者76例を対象とした第II相非盲検非対照試験において、最終評価時（9回目剥離時又は中止時）の有効率及びフェンタニルクエン酸塩テープ貼付開始前（フェンタニル経皮吸収型製剤投与期）からの最終評価時のVAS値変化量は下表のとおりであった。副作用発現頻度は39.5%（30/76例）であり、主な副作用は悪心9.2%（7/76例）、傾眠7.9%（6/76例）、嘔吐5.3%（4/76例）等であった^18),19) 。

   フェンタニル経皮吸収型製剤（3日貼付型製剤）から切り替えた時の有効率

   	全体	a群	b群
   評価例数	56	43	13
   最終評価時の有効率 （有効例数）	83.9% （47）	86.0% （37）	76.9% （10）
   フェンタニルクエン酸塩テープ貼付開始前（3日間）の平均VAS値（mm）	21.7±19.5	13.8±11.5	49.3±16.6
   最終評価時のVAS値（mm）	21.0±20.5	15.0±16.3	40.8±21.3
   最終評価時のVAS値変化量（mm）	-0.7±15.1	1.7±13.5	-8.5±17.9
   平均値±標準偏差 a群：前観察期のVAS値が35mm未満（疼痛管理良好） b群：前観察期のVAS値が35mm以上（疼痛管理不良）

3. 17.1.3 国内第III相臨床試験（オピオイド鎮痛剤未使用のがん疼痛患者を対象とした試験）

   非オピオイド鎮痛剤により十分な除痛が得られないオピオイド鎮痛剤未使用の日本人成人がん疼痛患者208例を対象とした非盲検非対照試験において、フェンタニルクエン酸塩テープ0.5mg/日から投与開始し、適宜増減しながら最長14日間投与した。3日間連続で鎮痛改善度^注4) が「著明改善」又は「中等度改善」に該当し、かつ当該3日間において治験薬の用量が一定である場合に有効と定義し評価した結果、有効率とその95%信頼区間は87.0%［81.7, 91.3］であり、95%信頼区間の下限値が閾値有効率（60%）を上回った。最終評価時のフェンタニルクエン酸塩テープ貼付開始前からのVAS値の変化量（平均値±標準偏差）は-34.5±16.6mmであった。副作用発現頻度は44.2%（92/208例）であり、主な副作用は傾眠17.3%（36/208例）、便秘14.9%（31/208例）、悪心12.0%（25/208例）、嘔吐6.7%（14/208例）等であった²⁰⁾ 。

   注4) フェンタニルクエン酸塩テープ投与前及び有効性評価時のVAS値を基に「著明改善、中等度改善、軽度改善、不変、悪化」の5段階で評価した。

4. 17.1.4 **国内第Ⅲ相臨床試験（小児がん疼痛患者を対象とした薬物動態試験）

   オピオイド鎮痛剤（モルヒネ製剤、オキシコドン経口剤又はフェンタニル経皮吸収型製剤）が投与され、疼痛がコントロールされている日本人小児がん疼痛患者11例（2歳～17歳）を対象とした非盲検非対照試験において、フェンタニルクエン酸塩テープ0.5、1又は2mgへ切り替えて最長14日間投与した（適宜増減可）。4歳以上の患者で評価したフェンタニルクエン酸塩テープ貼付前後のFPS疼痛スコア（平均値±標準偏差）（8例）は、ベースラインが1.3±1.5、最終評価時が0.8±1.5であり、最終評価時のベースラインからのFPS疼痛スコアの変化量（平均値±標準偏差）は-0.5±1.4であった。8歳以上の患者で評価したフェンタニルクエン酸塩テープ貼付前後のVAS値（平均値±標準偏差）（5例）は、ベースラインが25.4±26.3mm、最終評価時が10.8±23.0mmであり、最終評価時のベースラインからのVAS値の変化量（平均値±標準偏差）は-14.6±8.3mmであった。フェンタニルクエン酸塩テープの副作用発現頻度は、45.5%（5/11例）であり、主な副作用は、傾眠27.3%（3/11例）、嘔吐及び適用部位そう痒感が各18.2%（2/11例）であった³⁾ 。

フェンタニルはμオピオイド受容体に対して選択的に高い親和性を示すことから、μオピオイド受容体を介して強力な鎮痛作用を示すものと考えられている^21),22) 。

1. 18.2.1 本剤の主薬であるフェンタニルクエン酸塩は、ピペリジン系の合成オピオイドであり、フェンタニルの鎮痛作用はモルヒネに比べて約100倍強力である²³⁾ 。
2. 18.2.2 体性感覚野の誘発電位を指標としたウサギ歯髄刺激試験において、フェンタニルクエン酸塩テープ（2mg）は1日1回、3日間の貼付で2～72時間まで持続的な鎮痛効果を示した²⁴⁾ 。