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1. 9.1.1 両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能を悪化させるおそれがある。

2. 9.1.2 高カリウム血症の患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること。高カリウム血症を増悪させるおそれがある。
   また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。

3. 9.1.3 厳重な減塩療法中の患者
   • 〈高血圧症〉

     少量より開始し、増量する場合は血圧、腎機能及び患者の状態を十分に観察しながら徐々に行うこと。まれに血圧が急激に低下し、ショック、失神、一過性の意識消失や腎機能の低下を起こすおそれがある。

   • 〈慢性心不全〉

     血圧、腎機能、貧血の指標（ヘモグロビン等）及び患者の状態を十分に観察しながら投与を開始し、慎重に増量すること。急激な血圧低下、腎機能低下あるいは貧血を起こすおそれがある。,

4. 9.1.4 低ナトリウム血症の患者
   • 〈高血圧症〉

     少量から開始し、増量する場合は血圧、腎機能及び患者の状態を十分に観察しながら徐々に行うこと。まれに血圧が急激に低下し、ショック、失神、一過性の意識消失や腎機能の低下を起こすおそれがある。

   • 〈慢性心不全〉

     血圧、腎機能、貧血の指標（ヘモグロビン等）及び患者の状態を十分に観察しながら投与を開始し、慎重に増量すること。急激な血圧低下、腎機能低下あるいは貧血を起こすおそれがある。,

5. 9.1.5 心不全の患者
   • 〈高血圧症〉

     少量より開始し、増量する場合は血圧、腎機能及び患者の状態を十分に観察しながら徐々に行うこと。まれに血圧が急激に低下し、ショック、失神、一過性の意識消失や腎機能の低下を起こすおそれがある。

6. 9.1.6 大動脈弁狭窄症又は閉塞性肥大型心筋症のある患者
   • 〈慢性心不全〉

     過度の血圧低下を来すと、症状が悪化するおそれがある。

7. 9.1.7 低血圧の患者
   • 〈慢性心不全〉

     血圧、腎機能、貧血の指標（ヘモグロビン等）及び患者の状態を十分に観察しながら投与を開始し、慎重に増量すること。急激な血圧低下、腎機能低下あるいは貧血を起こすおそれがある。,

8. 9.1.8 NYHA 心機能分類Ⅲ等の比較的重症度の高い慢性心不全患者
   • 〈慢性心不全〉

     血圧、腎機能、貧血の指標（ヘモグロビン等）及び患者の状態を十分に観察しながら投与を開始し、慎重に増量すること。急激な血圧低下、腎機能低下あるいは貧血を起こすおそれがある。,

9. 9.1.9 薬剤過敏症の既往歴のある患者

1. 9.2.1 腎障害のある患者
   • 〈高血圧症〉

     少量より開始し、増量する場合は血圧、腎機能及び患者の状態を十分に観察しながら徐々に行うこと。まれに血圧が急激に低下し、ショック、失神、一過性の意識消失や腎機能の低下を起こすおそれがある。,

   • 〈慢性心不全〉

     血圧、腎機能、貧血の指標（ヘモグロビン等）及び患者の状態を十分に観察しながら投与を開始し、慎重に増量すること。急激な血圧低下、腎機能低下あるいは貧血を起こすおそれがある。
     慢性心不全の臨床試験において、腎障害の合併が腎機能低下発現の要因であった。,

2. 9.2.2 血液透析中の患者
   • 〈高血圧症〉

     少量より開始し、増量する場合は血圧及び患者の状態を十分に観察しながら徐々に行うこと。まれに血圧が急激に低下し、ショック、失神、一過性の意識消失を起こすおそれがある。

   • 〈慢性心不全〉

     血圧、貧血の指標（ヘモグロビン等）及び患者の状態を十分に観察しながら投与を開始し、慎重に増量すること。急激な血圧低下あるいは貧血を起こすおそれがある。,

少量から投与を開始するなど慎重に投与すること。肝機能が悪化するおそれがある。また、活性代謝物カンデサルタンのクリアランスが低下することが推定されている。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性

   妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋・肺・腎の形成不全、死亡等）が認められた例が報告されている^1),2)。
   本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。

   1. (1) 本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。
   2. (2) 次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。
      • 妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。
      • 妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。
      • 妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び末期にアンジオテンシンⅡ受容体拮抗剤又はアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。,

授乳しないことが望ましい。ラットの周産期及び授乳期に本剤を強制経口投与すると、10mg/kg/日以上の群で出生児に水腎症の発生増加が認められている³⁾。なお、ラットの妊娠末期のみ、あるいは授乳期のみに本剤を投与した場合、いずれも300mg/kg/日で出生児に水腎症の増加が認められている。

1. 9.7.1 低出生体重児、新生児又は乳児（1歳未満）を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 糸球体ろ過量（GFR）が30mL/min/1.73m²未満の小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
3. 9.7.3 腎機能及び血清カリウム値を注意深く観察すること。小児等の高血圧では腎機能異常を伴うことが多い。特に、腎機能に影響を及ぼす状態（発熱、脱水）の患者に本剤を投与する場合や血清カリウム値を上昇させる可能性がある他の薬剤と併用する場合は注意すること。,

一般に過度の降圧は好ましくないとされている。脳梗塞等が起こるおそれがある。

1. 11.1.1 血管浮腫（頻度不明）

   顔面、口唇、舌、咽・喉頭等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれることがある。

2. 11.1.2 ショック（頻度不明）、失神、意識消失（頻度不明。ただし慢性心不全の場合0.1～5%未満）

   冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと。,,,,,,,,

3. 11.1.3 急性腎障害（頻度不明。ただし慢性心不全の場合は0.1～5%未満）
4. 11.1.4 高カリウム血症（頻度不明）
5. 11.1.5 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等の肝機能障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 無顆粒球症（頻度不明）
7. 11.1.7 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

8. 11.1.8 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 低血糖（頻度不明）

   脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止すること。糖尿病治療中の患者であらわれやすい。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 反復投与

   本態性高血圧症患者8例（38～68歳）に、1日1回4mgを朝食後に初回投与し、さらに1日休薬後連日7日間反復投与した時、いずれも血中には活性代謝物のカンデサルタン及び非活性代謝物M-Ⅱが検出されるが、未変化体はほとんど検出されない。1日目（初回投与後）及び9日目（7日間反復投与後）のカンデサルタンの血中濃度は図のとおりで、投与4～6時間後にピークに達した後、徐々に低下する⁴⁾。

   

2. 16.1.2 血中カンデサルタン濃度測定値を用いたPopulation Pharmacokinetics（PPK）解析

   健康成人男子延べ168例、本態性高血圧症及び高齢本態性高血圧症患者延べ30例、腎障害を伴う高血圧症患者18例、肝障害を伴う高血圧症患者8例、計224例から得られた2,886時点の血中カンデサルタン濃度測定値を用いて、性、年齢、体重、肝機能指標（AST、ALT）、腎機能指標（血清クレアチニン、BUN）、血中アルブミン値及び高血圧の有無とカンデサルタンのクリアランス、分布容積、相対的バイオアベイラビリティとの関連性を検討した結果、肝障害患者（AST値＞40又はALT値＞35）におけるクリアランスが45%低下することが推定されている。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈カンデサルタン錠8mg「あすか」〉

     健康成人男性にカンデサルタン錠8mg「あすか」とブロプレス錠8それぞれ1錠（カンデサルタン シレキセチルとして8mg）をクロスオーバー法により絶食単回経口投与して血漿中カンデサルタン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

     	AUC0-30 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
     カンデサルタン錠8mg「あすか」	834.8±177.4	76.47±20.28	4.6±1.2	7.6±1.5
     ブロプレス錠8（8mg）	918.9±200.6	87.25±23.63	4.7±1.1	7.4±1.5
     （mean±S.D., n=40）

     

   • 〈カンデサルタン錠12mg「あすか」〉

     健康成人男性にカンデサルタン錠12mg「あすか」とブロプレス錠12それぞれ1錠（カンデサルタン シレキセチルとして12mg）をクロスオーバー法により絶食単回経口投与して血漿中カンデサルタン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

     	AUC0-30 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
     カンデサルタン錠12mg「あすか」	1165.4±289.8	101.47±30.93	4.9±1.3	8.5±2.4
     ブロプレス錠12（12mg）	1267.1±333.9	114.16±43.06	4.8±1.6	8.3±2.6
     （mean±S.D., n=40）

     

血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

［¹⁴C］カンデサルタンをヒトの血清、4%ヒト血清アルブミン溶液に添加した時の蛋白結合率は、ともに99%以上である（in vitro）。

カンデサルタン シレキセチルはカルボキシルエステラーゼにより活性代謝物カンデサルタンに代謝され、さらに一部がCYP2C9により非活性代謝物M-Ⅱに代謝されるが、本態性高血圧症患者に本剤を投与したときのM-Ⅱの血中濃度及び尿中排泄率はカンデサルタンの血中濃度及び尿中排泄率に比べ低く、CYP2C9の遺伝的多型によるカンデサルタンの血中濃度への影響は少ないと考えられる。
また、カンデサルタンはCYP1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9-Arg、2C19、2D6、2E1、3A4の代謝活性を阻害しない（in vitro）。

本態性高血圧症患者（38～68歳）8例、高齢本態性高血圧症患者（65～70歳）6例、腎障害を伴う高血圧症患者18例、肝障害を伴う高血圧症患者8例に1日1回4mgを朝食後に初回投与し、さらに1日休薬後連日7日間反復投与した時、いずれも尿中には未変化体は検出されず、活性代謝物のカンデサルタン及び非活性代謝物M-Ⅱが排泄される。投与24時間までの尿中カンデサルタン及びM-Ⅱの総排泄率は本態性高血圧症患者で11～12%、高齢本態性高血圧症患者では10～12%、肝障害を伴う高血圧症患者で約10～11%であり、ほとんど差は認めない。腎障害を伴う高血圧症患者の尿中排泄率は、血清クレアチニン3.0mg/dL以上の患者では1日目1.1%、9日目1.8%で、血清クレアチニン1.5mg/dL未満の腎機能正常例では1日目6.8%、9日目9.3%であった。
以上の反復投与時の血中濃度、尿中排泄率からみて、本態性高血圧症患者、高齢本態性高血圧症患者、肝障害を伴う高血圧症患者及び腎障害を伴う高血圧症患者ともに蓄積性は認められないと考えられる^4),6),7),8)。

1. 16.6.1 腎障害患者

   腎障害（血清クレアチニン：0.6～3.6mg/dL）を伴う高血圧症患者18例に1日1回4mgを朝食後に初回投与し、さらに1日休薬後連日7日間反復投与した場合、血中濃度は本態性高血圧症患者の場合とほとんど差は認められない⁷⁾。

2. 16.6.2 肝障害患者

   肝障害（ICG_R15：15.0～28.0%）を伴う高血圧症患者8例に1日1回4mgを朝食後に初回投与し、さらに1日休薬後連日7日間反復投与した場合、血中濃度は本態性高血圧症患者の場合とほとんど差は認められない⁸⁾。

3. 16.6.3 高齢者

   高齢本態性高血圧症患者（65～70歳）6例に1日1回4mgを朝食後に初回投与し、さらに1日休薬後連日7日間反復投与した場合、血中濃度は本態性高血圧症患者の場合とほとんど差は認められない⁶⁾。

メチルジゴキシン使用中の慢性心不全患者（54～74歳）5例に本剤1日1回4mgを朝食後に初回投与し、さらに1日休薬後連日7日間反復投与した時においても、血中ジゴキシン濃度は本剤非投与時に比較して増加は認められない。また、カンデサルタンの血中濃度は本態性高血圧症患者に本剤を単独投与した場合とほとんど差は認められない⁹⁾。

カンデサルタン錠2mg「あすか」及びカンデサルタン錠4mg「あすか」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、カンデサルタン錠8mg「あすか」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた⁵⁾。

• 〈高血圧症〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     高血圧症、腎実質性高血圧症の各患者を対象に、1日1回2～12mgを一般臨床試験では8～24週間、二重盲検比較試験では12週間、長期投与試験では24～52週間、腎障害を伴う高血圧症及び重症高血圧症における試験では2～8週間、経口投与した臨床試験において、降圧効果が評価された高血圧症のタイプ別有効率は次表のとおりである^{10),11),12),13),14),15),16),17),18),19),20),21),22),23)}。

     高血圧症のタイプ	有効率（「下降」※の率）
     	「判定不能」を含む	「判定不能」を除く
     本態性高血圧症 （軽・中等症）	72.6%（606/835）	78.1%（606/776）
     重症高血圧症	77.5%（31/40）	83.8%（31/37）
     腎障害を伴う高血圧症	63.4%（26/41）	72.2%（26/36）
     腎実質性高血圧症	66.7%（22/33）	73.3%（22/30）
     合計	72.4%（663/916）	78.1%（663/849）
     ※収縮期血圧（-20mmHg以上）及び拡張期血圧（-10mmHg以上）を満たす場合、平均血圧（-13mmHg以上）を満たす場合、あるいは、下降傾向であっても150/90mmHg未満（ただし、腎障害を伴う高血圧症の入院患者では、140/85mmHg未満）に降圧した場合

     なお、本態性高血圧症患者を対象とした二重盲検比較試験の結果、本剤の有用性が認められている。

• 〈慢性心不全〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     慢性心不全の患者を対象に、本剤1日1回4mgを2～4週間投与し、その後1日1回8mgを24週間投与した二重盲検比較試験（プラセボ対照）の結果、アンジオテンシン変換酵素阻害剤で治療されているか、あるいは治療されたことがある患者に対しアンジオテンシン変換酵素阻害剤に替えて本剤又はプラセボを投与した場合の「心不全症状の明らかな悪化」^※の発現は本剤投与群4.6%（3/65例）であり、プラセボ群30.3%（23/76例）に比べ有意に抑制され、本剤の有用性が認められている。なお、上記試験では、ジギタリス製剤（52%）、利尿剤（83%）等が併用されている。
     
     ※心不全症状の悪化により入院・加療を要する場合、あるいは、心不全治療剤（強心剤、利尿剤、不整脈用剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤以外の血管拡張剤）の追加・増量処置を行い、約2週間後以降も同様の処置を継続する場合など主治医が悪化と判断した場合
     
     本剤投与群において58.9%、プラセボ投与群において51.0%に臨床検査値の異常を含む副作用がみられた。また、心不全の悪化に伴わない心血管系のイベントが本剤群に4例（心室細動、意識喪失、一過性意識障害、脳梗塞）、プラセボ群に2例（再狭窄部へのPTCA施行、脳梗塞）、重篤な副作用が本剤群で2例（急性腎障害、胃潰瘍）、プラセボ群で1例（十二指腸潰瘍）みられた。このうち本剤群でみられた心室細動、脳梗塞の転帰として死亡が確認された。

カンデサルタン シレキセチルの降圧作用は、生体内で吸収過程において速やかに加水分解され活性代謝物カンデサルタンとなり、主に血管平滑筋のアンジオテンシンⅡタイプ1（AT₁）受容体においてアンジオテンシンⅡと拮抗し、その強力な血管収縮作用を抑制することによって生ずる末梢血管抵抗の低下による。さらに、AT₁受容体を介した副腎でのアルドステロン遊離に対する抑制作用も降圧作用に一部関与していると考えられる^24),25),26)（in vitro、in vivo（ラット））。

高血圧症患者74例（本態性高血圧症56例、腎障害を伴う高血圧症患者18例）を対象に、本剤1日1回1～12mgの反復投与試験の結果、血漿レニン活性、血漿アンジオテンシンⅠ濃度及び血漿アンジオテンシンⅡ濃度の上昇がみられている^{4),6),7),11),12)}。

本態性高血圧症患者10例を対象に、本剤1日1回2～8mgの反復投与の結果、収縮期血圧、拡張期血圧の低下、左室心筋重量、末梢血管抵抗の減少がみられた他には、心拍出量、左室駆出分画等の心機能値には影響がみられない。本態性高血圧症患者11例に本剤1日1回2～8mgの反復投与の結果、降圧時にも腎血管抵抗、腎血流量、糸球体濾過値に影響はみられず、脳血管障害を有する本態性高血圧症患者15例に、本剤1日1回2～8mgの反復投与の結果、降圧時にも脳血流量に影響はみられない^27),28),29)。

慢性心不全の患者を対象に、本剤1日1回4mgを2～4週間投与し、その後1日1回8mgを24週間投与した二重盲検比較試験（プラセボ対照）の結果、アンジオテンシン変換酵素阻害剤で治療されているか、あるいは治療されたことがある患者に対しアンジオテンシン変換酵素阻害剤に替えて本剤又はプラセボを投与した場合、本剤投与群で本剤投与前に比し駆出分画の有意な増加、左室収縮末期径及び心胸郭比の有意な減少がみられている。また、本剤投与群でプラセボ投与群に比し駆出分画の有意な増加、左室収縮末期径及び心胸郭比の有意な減少がみられている。