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1. 9.1.1 乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者

   症状が増悪するおそれがある。

2. 9.1.2 術前又は長期臥床状態の患者

   血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある。

3. 9.1.3 子宮筋腫のある患者

   子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。

4. 9.1.4 子宮内膜症のある患者

   症状が増悪するおそれがある。

5. 9.1.5 心疾患又はその既往歴のある患者

   ナトリウムや体液の貯留により、症状が増悪するおそれがある。

6. 9.1.6 てんかん患者

   体液の貯留により、症状が増悪するおそれがある。

7. 9.1.7 糖尿病患者

   十分コントロールを行いながら投与すること。耐糖能が低下することがある。

8. 9.1.8 全身性エリテマトーデスの患者

   症状が増悪するおそれがある。

9. 9.1.9 骨成長が終了していない可能性がある患者、思春期前の患者

   骨端の早期閉鎖、性的早熟を来すおそれがある。

1. 9.2.1 腎疾患又はその既往歴のある患者

   ナトリウムや体液の貯留により、症状が増悪するおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

2. 9.3.2 肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

   代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

1. 9.5.1 *妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
2. 9.5.2 *卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮及び子宮内膜の癌性変性を示唆する結果が報告されている^1),2) 。また、新生児（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮の癌性変性を認めたとの報告がある³⁾ 。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 血栓症（頻度不明）

   長期連用により、血栓症が起こることが報告されている。,,

生理的月経の発現に障害を及ぼすような投与を避けること。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 ホルモン補充療法（HRT）と子宮内膜癌の危険性

   卵胞ホルモン剤を長期間（約1年以上）使用した閉経期以降の女性では、子宮内膜癌になる危険性が対照群の女性と比較して高く、この危険性は、使用期間に相関して上昇し（1～5年間で2.8倍、10年以上で9.5倍）、黄体ホルモン剤の併用により抑えられる（対照群の女性と比較して0.8倍）との疫学調査の結果が報告されている⁴⁾ 。

2. 15.1.2 HRTと乳癌の危険性

   HRTと乳癌発生との因果関係については明らかではないが、次のような報告がある。

   1. (1) 米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験〔Women’s Health Initiative（WHI）試験〕の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.24）との報告がある⁵⁾ 。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.80）との報告がある^6),7) 。
   2. (2) 英国における疫学調査〔Million Women Study（MWS）〕の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり（2.00倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（1年未満：1.45倍、1～4年：1.74倍、5～9年：2.17倍、10年以上：2.31倍）との報告がある⁸⁾ 。
   3. (3) **閉経後女性を対象とした大規模な疫学調査のメタアナリシスの結果、閉経期ホルモン補充療法（MHT）として卵胞ホルモン剤を単独投与又は卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用した女性は、乳癌になる危険性がMHTの期間とともに高くなり（調整リスク比［95%信頼区間］は1～4年間の卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤併用：1.60［1.52–1.69］、卵胞ホルモン剤単独：1.17［1.10–1.26］、5～14年間の卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤併用：2.08［2.02–2.15］、卵胞ホルモン剤単独：1.33［1.28–1.37］）、MHT非使用者に対する調整リスク比はMHT過去使用者よりMHT現使用者の方が高かった。また、MHT過去使用者において、投与中止後も過去の投与期間に依存して乳癌になる危険性が10年以上持続する場合があるとの報告がある⁹⁾ 。
3. 15.1.3 HRTと冠動脈性心疾患の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して高い傾向にあり、特に服用開始1年後では有意に高くなる（ハザード比：1.81）との報告がある¹⁰⁾ 。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：0.91）との報告がある⁶⁾ 。

4. 15.1.4 HRTと脳卒中の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.31）との報告がある¹¹⁾ 。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.37）との報告がある^6),12) 。

5. 15.1.5 HRTと認知症の危険性

   米国における65歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験〔WHI Memory Study（WHIMS）〕の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：2.05）との報告がある¹³⁾ 。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.49）との報告がある¹⁴⁾ 。

6. 15.1.6 HRTと卵巣癌の危険性
   1. (1) 卵胞ホルモン剤を長期間使用した閉経期以降の女性では、卵巣癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなるとの疫学調査の結果が報告されている^15),16),17) 。
   2. (2) 米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、卵巣癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：1.58）との報告がある¹⁸⁾ 。
7. 15.1.7 HRTと胆嚢疾患の危険性

   米国におけるWHI試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.59）との報告がある¹⁹⁾ 。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：1.67）との報告がある¹⁹⁾ 。

肝において3位水酸基のグルクロン酸抱合などを受けた後、胆汁排泄などにより消失する²⁰⁾ 。

子宮全摘出を行った女性に、摘出1～2週間後、1日3mg^注1) 、1週間連日経口投与を行ったところ、尿中エストリオール値の著しい上昇が認められた²⁰⁾ 。

• 〈更年期障害〉

  更年期障害患者30例に1日2錠、14～20日間経口投与した結果、有効率は73%で、特に血管運動神経障害様症状、精神神経障害様症状、疲労感などに効果がみられた²¹⁾ 。

エストラジオールが肝臓で代謝されて出来る物質で、エストロゲンとしての作用を現す²⁰⁾ 。

1. 18.2.1 子宮頸部・腟部を軟化させるが、子宮肥大作用は弱い（ラット²²⁾ 、モルモット^23),24),25) 、家兎²³⁾ 、ヒト^{26),27),28),29)} ）。
2. 18.2.2 腟粘膜上皮の肥厚・増殖、血管形成を促す（マウス³⁰⁾ 、ラット²²⁾ 、ヒト^{26),31),32),33)} ）。
3. 18.2.3 子宮頸部のアミノ態窒素及びリンの取込みを増加させる（モルモット²⁵⁾ ）。

脳下垂体性ゴナドトロピンの分泌を抑制する（ラット^34),35) 、ヒト³⁶⁾ ）。

卵巣摘出により作製した骨粗鬆症モデルで、骨密度の減少を抑制する（ラット³⁷⁾ ）。