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1. 9.1.1 心疾患又はその既往歴のある患者

   ナトリウムや体液の貯留により、症状が増悪することがある。

2. 9.1.2 糖尿病患者

   耐糖能の低下があらわれることがある。

3. 9.1.3 髄膜腫又はその既往歴のある患者

   **髄膜腫や原疾患の状態を踏まえ、本剤投与の必要性を検討すること。,

1. 9.2.1 腎疾患又はその既往歴のある患者

   ナトリウムや体液の貯留により、症状が増悪することがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害・肝疾患のある患者

   投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

投与の際には投与間隔に留意するなど慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多いため、血中濃度が持続するおそれがある。

1. 11.1.1 うっ血性心不全（頻度不明）
2. 11.1.2 血栓症（脳、心、肺、四肢等）（0.1%未満）
3. 11.1.3 劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害、黄疸（ともに0.1%未満）

   本剤投与1～2カ月後に劇症肝炎、肝機能障害、黄疸があらわれ、死亡に至った症例が報告されているので、悪心・嘔吐、食欲不振、全身倦怠感等の異常が認められた場合には直ちに投与を中止し適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 糖尿病、糖尿病の悪化、高血糖（いずれも頻度不明）

   昏睡、ケトアシドーシスを伴う重篤な症例も報告されている。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

**,*海外の疫学調査において、クロルマジノン酢酸エステルの6カ月間の累積投与量が360mg超の女性では、360mg以下の女性と比較して髄膜腫の発生リスクが高く（ハザード比4.4（95%信頼区間：3.4-5.8））、累積投与量の増加に伴い発生リスクが高くなるとの報告がある¹⁾ 。また、クロルマジノン酢酸エステルを使用している女性では、使用していない女性と比較して髄膜腫の発生リスクが高かった（オッズ比3.87（95%信頼区間：3.48-4.30））との報告がある²⁾ 。,

ラット、ウサギ及びイヌにおいて精子形成異常が認められるという報告がある。
また、副腎皮質はラット及びイヌでは萎縮するという報告があるが、モルモットでは萎縮しないという報告がある。

健康成人男性に本剤1錠を空腹時に経口投与した結果、最高血中濃度到達時間（T_max）は5.1時間、血中濃度半減期（T_1/2）は10.2時間で、通常のクロルマジノン酢酸エステル錠に比し徐放性の血中濃度推移を示した³⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性に本剤1錠を摂食時に投与した場合の血中濃度は、空腹時投与に比し最高血中濃度（C_max）及び血中濃度-時間曲線下面積（AUC）で1.5～1.8倍と有意に高く、これは主として食事摂取により刺激された胆汁分泌によると考えられた⁴⁾。

雄ラットにおける経口投与後の分布は肝臓に最も多く、次に腎臓、副腎、脂肪の順である⁵⁾。
血漿蛋白結合率は、約99%である⁶⁾（in vitro：平衡透析法）。

多種の代謝物が生成され、2位及び3位のヒドロキシ体が多い。
3β-hydroxy体は、未変化体であるクロルマジノン酢酸エステルの約0.7倍の活性を認めた⁷⁾。

健康成人男性8名に本剤1錠を経口投与した結果、24時間までの尿中への未変化体（クロルマジノン酢酸エステル）の総排泄量は70.7±9.2μgで投与量の約0.14%であった³⁾。

1. 17.1.1 国内第III相試験
   1. (1) 二重盲検比較試験

      排尿障害を訴える前立腺肥大症患者を対象に、本剤（50mg）1日1回1錠投与の効果についてクロルマジノン酢酸エステル25mg錠1日2回2錠投与を対照として（16週間投与）、二重盲検法で検討した結果、総合判定における有効率は次のとおりであった。副作用発現頻度は21.8%（24/110例）で、主な副作用はインポテンス及び性欲低下12.8%（14/110例）であった⁸⁾。

      	主治医判定	委員会判定
      本剤（50mg）1日1回1錠	70.5%（62/88例）	77.3%（58/75例）
      25mg錠1日2回2錠	55.7%（49/88例）	65.2%（43/66例）

   2. (2) 一般臨床試験

      排尿障害を訴える前立腺肥大症患者に1錠を1日1回朝食後に12～16週間投与した結果、総合判定における有効率は65.8%（50/76例）であった。副作用発現頻度は8.9%（7/79例）で、インポテンス5.1%（4/79例）、性機能の低下3.8%（3/79例）であった^9),10),11)。

テストステロンの前立腺への選択的取込み阻害作用及び5α-ジヒドロテストステロン（5α-DHT）とアンドロゲン受容体との結合阻害作用によりアンチアンドロゲン作用を示す。

1. 18.2.1 外因性アンドロゲンに拮抗して、前立腺の肥大を抑制する¹²⁾（去勢Wistar系雄ラット）。
2. 18.2.2 内因性アンドロゲンに拮抗して、前立腺を萎縮させる¹²⁾（Wistar系雄ラット）。

1. 18.3.1 前立腺内に選択的に取り込まれ、前立腺細胞レベルで抗前立腺作用をあらわす¹³⁾（Wistar系雄ラット）。
2. 18.3.2 前立腺におけるテストステロンの選択的取込みを阻害する¹³⁾（去勢Wistar系雄ラット）。
3. 18.3.3 5α-ジヒドロテストステロンとレセプターとの結合を阻害する^13),14)（去勢SD系雄ラット；前立腺腹葉細胞）。