医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 心疾患又はその既往歴のある患者

   ナトリウム又は体液の貯留により症状が増悪することがある。

2. 9.1.2 重度の消化管障害又は消化管の吸収不良症候群のある患者

   本剤の有効性が期待できないおそれがある。

1. 9.2.1 腎疾患又はその既往歴のある患者

   ナトリウム又は体液の貯留により症状が増悪することがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。,

2. 9.3.2 肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

   代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

1. 9.4.1 本剤は性交後に妊娠を回避するためのものであり、計画的に避妊する場合は、可能な限り避妊効果の高い経口避妊薬などを用いて避妊すること。
2. 9.4.2 本剤投与後も妊娠する可能性があるため、適切な避妊手段を指導すること。
3. 9.4.3 本剤の投与に際しては、内診、免疫学的妊娠診断等により妊娠していないことを十分に確認すること。,,

投与しないこと。妊娠初期・中期に投与した場合には、女性胎児の外性器の男性化又は男性胎児の女性化が起こることがある。,

授乳しないことが望ましい。本剤の成分は乳汁中に移行するので、本剤の投与後24時間は授乳を避けるよう指導すること。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

日本人健康成人女性8例に0.75mg製剤2錠（レボノルゲストレルとして1.5mg）を単回経口投与した場合の薬物動態パラメータ及び血漿中濃度を下表及び下図に示す¹⁾。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   血漿蛋白結合率は93～95%で、蛋白結合分布はアルブミン50%、SHBG（性ホルモン結合グロブリン）及びCBG（コルチゾール結合グロブリン）48%であった。

2. 16.3.2 乳汁への移行

   分娩後6～12週の被験者12例にレボノルゲストレル1.5mgを投与し、投与前、1、2、4、6、8、24、48、72、96及び120時間後の血漿中並びに母乳中のレボノルゲストレル濃度を測定した結果、レボノルゲストレルは、投与2時間後までに速やかに乳汁中に移行し、2時間から4時間の間にピークに達した。その後、乳汁中レボノルゲストレル濃度は、投与8時間後でピークの27%、投与24時間後でピークの9%まで減少した。乳汁中レボノルゲストレル濃度推移と血漿中レボノルゲストレル濃度推移はパラレルな経時的変化を示し、乳汁中レボノルゲストレル濃度のAUC_0-tと血漿中レボノルゲストレル濃度のAUC_0-tの比は0.28：1であった²⁾（外国人データ）。

   

肝でグルクロン酸抱合体、硫酸抱合体に代謝される³⁾。

¹⁴Cで標識したd-ノルゲストレル（レボノルゲストレル）1.5mgを単回経口投与後、7日目までの尿中排泄は44.8±8.9%、糞中排泄は31.6±8.2%であり、尿中・糞中を合算して総投与放射能の約80%が回収された⁴⁾ （外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第III相試験

   性交後72時間以内に0.75mg製剤2錠（レボノルゲストレルとして1.5mg）を1回経口投与した結果、解析対象例63例のうち、妊娠例は1例で、妊娠阻止率^注1)は81.0%であった。
   副作用発現頻度は72.3%（47例/65例）で、主な副作用は、消退出血46.2%（30/65例）、不正子宮出血13.8%（9/65例）、頭痛12.3%（8/65例）、悪心9.2%（6/65例）、倦怠感7.7%（5/65例）、傾眠6.2%（4/65例）等であった⁵⁾。

   注1) 妊娠阻止率：月経周期日ごとの妊娠確率⁶⁾から求めた妊娠予定数を用いて算出した値

2. 17.1.2 海外第III相試験

   性交後72時間以内に他のレボノルゲストレル製剤1.5mgを1回経口投与した際の妊娠率及び妊娠阻止率は以下のように報告されている。

   投与日	妊娠率 （妊娠例数／評価症例数）	妊娠阻止率
   性交後1～3日 （0～72時間）	1.34% （16/1198）	84%

   主な副作用は、不正子宮出血31.3%（426/1359例）、悪心13.9%（189/1359例）、疲労13.5%（184/1359例）、下腹部痛13.5%（183/1359例）、頭痛10.4%（142/1359例）、浮動性めまい9.7%（132/1359例）、乳房圧痛8.3%（113/1359例）、月経遅延4.6%（62/1359例）であった⁷⁾。

本剤の子宮内膜に及ぼす作用、脱落膜腫形成に及ぼす作用、受精卵着床に及ぼす作用、子宮頸機能に及ぼす作用及び排卵・受精に及ぼす作用に関する各種非臨床試験を行った結果、本剤は主として排卵抑制作用により避妊効果を示すことが示唆され、その他に受精阻害作用及び受精卵着床阻害作用も関与する可能性が考えられた^8),9)。

成熟雌性ウサギを精管切断した雄性ウサギと不妊交尾させ、不妊交尾後27日目にレボノルゲストレル（LNG）を単回経口投与した。同28日目に繁殖力のある雄と交尾させ、24時間後に屠殺して卵巣内の破裂卵胞数及び卵管中の卵数を計測した結果、LNG1,000μg/匹が投与された全て（4匹）に排卵抑制が観察された⁸⁾。

1. 18.3.1 未成熟雌性チンチラウサギに安息香酸エストラジオール2μg/匹を8日間反復皮下投与した後、LNGを6日間にわたり計10回反復経口投与した。子宮腺の発達の程度をスコア化（McPhailスコア）した結果、LNGの反復経口投与（総投与量60μg/匹以上）により、子宮腺の発達が認められた⁸⁾。
2. 18.3.2 未成熟雌性チンチラウサギに安息香酸エストラジオール5μg/匹を3回皮下投与した後、LNGを子宮内に単回投与した。72時間後に子宮内膜の変化をスコア化（McPhailに準じた子宮内膜所見スコア）した結果、LNGは20μg/匹で4匹中2匹に子宮内膜の分泌期変化を誘発した⁸⁾。

雌性マウスの卵巣を摘出し（1日目）、6日目に子宮をナイロン糸で傷害した。LNGを5日目から8日目まで4日間反復経口投与し、9日目に子宮重量の測定及び組織学的に脱落膜腫様変化を評価した結果、250μg/匹/日以上の投与で脱落膜腫形成作用を示した⁸⁾。

成熟雌性ウサギを精管切断した雄性ウサギと不妊交尾させた。不妊交尾後26日目に雄性ウサギから回収した精液を腟内に注入するとともに、排卵を促すためヒト絨毛性ゴナドトロピンを静脈内投与した。LNGを不妊交尾後20日目から27日目まで連続経口投与し、28日目にウサギを屠殺して卵巣内の破裂卵胞数、生殖管内の卵数及び受精卵数を計測した結果、1,000μg/匹/日で受精率が低下した⁸⁾。

性皮の最大腫脹期にある雌性ヒヒを雄性ヒヒのケージに6時間入れた後、6時間以内にLNGを単回経口投与した。その後性皮の変化あるいは月経を観察した結果、交尾直後の雌性ヒヒにLNGの400μg/匹を単回経口投与することにより、避妊作用が認められたが、性周期の乱れは観察されなかった⁹⁾。