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1. 9.1.1 40歳以上の女性（ただし、1日15本以上の喫煙者には投与しないこと）

   一般に心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなる年代であるため、これを助長するおそれがある。,,

2. 9.1.2 子宮筋腫のある患者

   子宮筋腫の発育を促進するおそれがある。

3. 9.1.3 乳癌の既往歴のある女性

   乳癌が再発するおそれがある。

4. 9.1.4 乳癌の家族歴又は乳房に結節のある女性

   定期的に乳房検診を行うなど慎重に投与すること。エストロゲン投与と乳癌発生との因果関係についてその関連性を示唆する報告もある。

5. 9.1.5 喫煙者（ただし、35歳以上で1日15本以上の喫煙者には投与しないこと）

   心筋梗塞等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。,,

6. 9.1.6 肥満の女性

   血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。

7. 9.1.7 血栓症の家族歴を持つ女性

   血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。

8. 9.1.8 前兆を伴わない片頭痛の患者

   脳血管障害（脳卒中等）が発生しやすくなるとの報告がある。

9. 9.1.9 心臓弁膜症の患者（ただし、肺高血圧症又は心房細動を合併する心臓弁膜症の患者、亜急性細菌性心内膜炎の既往歴のある心臓弁膜症の患者には投与しないこと）

   血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。,

10. 9.1.10 軽度の高血圧（妊娠中の高血圧の既往も含む）のある患者

    血栓症等の心血管系の障害が発生しやすくなるとの報告がある。また、症状が増悪することがある。,

11. 9.1.11 耐糖能の低下している女性（糖尿病患者及び耐糖能異常の女性）

    十分コントロールを行いながら投与すること。耐糖能が低下することがある。

12. 9.1.12 ポルフィリン症の患者

    症状が増悪することがある。

13. 9.1.13 心疾患又はその既往歴のある患者

    ナトリウム又は体液の貯留により症状が増悪することがある。

14. 9.1.14 てんかん患者

    症状が増悪することがある。

15. 9.1.15 テタニーのある患者

    症状が増悪することがある。

1. 9.2.1 腎疾患又はその既往歴のある患者

   ナトリウム又は体液の貯留により症状が増悪することがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

2. 9.3.2 肝障害のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

   代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある。

1. 9.4.1 本剤投与に際しては、問診、内診、基礎体温の測定、免疫学的妊娠診断等により、妊娠していないことを十分に確認すること。,
2. 9.4.2 服用中に激しい下痢、嘔吐が続いた場合には本剤の吸収不良を来すことがあり、その場合には妊娠する可能性が高くなるので、その周期は他の避妊法を併用させること。
3. 9.4.3 服用中に消退出血が2周期連続して発来しなかった場合、投与継続に先だって妊娠していないことを確認すること。,
4. 9.4.4 本剤の服用を中止して妊娠を希望する場合には、月経周期が回復するまで避妊させることが望ましい。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠が確認された場合には投与を中止すること。,,
2. 9.5.2 卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮及び子宮内膜の悪性変性を示唆する結果が報告されている。また、新生児（マウス）に投与した場合、児の成長後腟上皮の悪性変性を認めたとの報告がある。

**投与しないこと。他の避妊法をすすめるなど適切な指導をすること。母乳の量的質的低下が起こることがある。また、母乳中への移行、児において黄疸、乳房腫大が報告されている。

1. 11.1.1 血栓症（四肢、肺、心、脳、網膜等）（0.1%未満）

   下肢の急激な疼痛・腫脹、突然の息切れ、胸痛、激しい頭痛、四肢の脱力・麻痺、構語障害、急性視力障害等があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 外国の疫学調査の結果、静脈血栓症のリスクは、経口避妊剤を服用している女性は服用していない女性に比し、3.25～4.0倍高くなるとの報告がある。また、静脈血栓症のリスクは経口避妊剤服用開始の最初の1年間において最も高くなるとの報告がある。さらに、外国での大規模市販後調査の結果、初めて経口避妊剤の服用を開始した時だけでなく、4週間以上の中断後に服用を再開した時又は4週間以上の中断後に別の経口避妊剤へ切り替えた時にも静脈血栓症のリスクが上昇し、そのリスクは服用開始後3カ月間が特に高いとの報告がある。
2. 15.1.2 外国での疫学調査の結果、経口避妊剤の服用により乳癌及び子宮頸癌になる可能性が高くなるとの報告がある。
3. 15.1.3 外国で、経口避妊剤を2年以上服用した場合、良性肝腫瘍が10万人当たり3.4人発生するとの報告がある。また、腫瘍の破裂により腹腔内出血を起こす可能性がある。一方、悪性肝腫瘍（肝癌）の発生率は極めて低く、100万人当たり1人に満たない。
4. 15.1.4 外国で、経口避妊剤の服用により全身性エリテマトーデス（SLE）の悪化、アナフィラキシー、溶血性尿毒症症候群（HUS）があらわれたとの報告がある。
5. 15.1.5 外国で、経口避妊剤の服用による角膜厚の変化等によりコンタクトレンズがうまく調整されないため、視力・視野の変化、装用時の不快感等がみられたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人女性に本剤を単回投与したとき、血漿中レボノルゲストレル、エチニルエストラジオールは速やかに吸収され各用量とも1～1.5時間で最高血中濃度に達し、以後2相性の消失パターンを示し減少した。血漿中からの最終相消失半減期はレボノルゲストレルで10～26時間、エチニルエストラジオールで4～8時間であった。レボノルゲストレル／エチニルエストラジオールの配合比率にかかわらず、Cmax、AUCともほぼ用量依存性を示した。

   錠剤	組成		Tmax	Cmax	T1/2	AUC0-∞
   赤褐色錠	LNG	0.050mg	1.0±0.4hr	1.5±0.9ng/mL	9.8±6.4hr	10.7±9.3ng・hr/mL
   	EE	0.030mg	1.4±0.5hr	91±48pg/mL	7.6±4.1hr	616±159pg・hr/mL
   白色錠	LNG	0.075mg	1.3±0.4hr	1.6±0.6ng/mL	26.3±22.1hr	20.1±15.3ng・hr/mL
   	EE	0.040mg	1.5±0.3hr	104±33pg/mL	6.2±2.9hr	633±63pg・hr/mL
   黄色錠	LNG	0.125mg	1.1±0.4hr	3.0±1.0ng/mL	18.8±3.2hr	30.1±14.5ng・hr/mL
   	EE	0.030mg	1.3±0.4hr	77±23pg/mL	3.7±1.7hr	324±45pg・hr/mL
   LNG：レボノルゲストレル　EE：エチニルエストラジオール 平均±標準偏差（各群 n=6）

2. 16.1.2 連続投与

   健康成人女性に1周期（21日間）連続投与したとき、レボノルゲストレル血漿中濃度は単回投与時より推測した濃度を大きく上回った。これはエチニルエストラジオール投与により誘導された性ホルモン結合性グロブリンによる影響と思われた。エチニルエストラジオール血漿中濃度については連続投与による薬物動態の変化は認められず、単回投与時と同様に推移した¹⁾ 。

   		Tmax	Cmax	T1/2	AUC0-∞
   最終投与時	LNG	1.1±0.4hr	7.2±1.4ng/mL	27.6±4.6hr	194.6±69.6ng・hr/mL
   	EE	1.6±0.5hr	102±33pg/mL	7.1±5.0hr	808±243pg・hr/mL
   LNG：レボノルゲストレル　EE：エチニルエストラジオール 平均±標準偏差（n=7）

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   健康成人女性5例に投与した結果、バイオアベイラビリティは、レボノルゲストレルで89～99%、エチニルエストラジオールで42～45%であった²⁾ （外国人データ）。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオールともに90%以上³⁾ （外国人データ）。

1. 16.4.1 レボノルゲストレル

   健康成人女性3例に¹⁴C-レボノルゲストレルを経口投与し、尿中代謝物を検討した結果、主な代謝物はグルクロン酸抱合体であった⁴⁾ （外国人データ）。

2. 16.4.2 エチニルエストラジオール

   卵巣又は子宮摘除女性13例に³H-エチニルエストラジオールを経口又は静脈内投与し、尿中代謝物を検討した結果、エチニル化合物及び脱エチニル体が認められた⁵⁾ （外国人データ）。

1. 16.5.1 レボノルゲストレル

   健康成人女性5例に¹⁴C-レボノルゲストレルを経口投与したときの尿中及び糞中累積排泄率は、投与7日後、それぞれ44.8±8.9%、31.6±8.2%（未変化体及び代謝物として）であった⁴⁾ （外国人データ）。

2. 16.5.2 エチニルエストラジオール

   健康成人女性3例に³H-エチニルエストラジオールを経口投与したときの尿中累積排泄率は、投与8日後、18.1～45.4%（未変化体及び代謝物として）であった⁶⁾ （外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第III相試験

   総投与症例731例、解析対象症例690例9,638周期であった^7),8) 。
   有効性評価症例676例（9,375周期）中、妊娠例は2例に認められ、パール指数は0.28であった。
   副作用発現頻度は、解析対象690例9,638周期中29.42%（203/690例）で、主な副作用は消化器症状17.54%、子宮・乳房系症状7.83%、頭痛7.83%等であった。

各種避妊法使用開始1年間の失敗率（妊娠率）は以下のとおりである⁹⁾ 。

下垂体からの黄体形成ホルモン（LH）及び卵胞刺激ホルモン（FSH）の分泌抑制による排卵抑制作用を主作用とし、子宮内膜変化による着床阻害作用、頸管粘液変化による精子通過阻害作用が加味されて避妊効果を発揮する^{10),11),12),13)} 。

健康成人女性7例に本剤を連続21日間投与し、血漿中LH、FSH濃度を投与開始時及び排卵相当期の前後に測定した。また、血漿中プロゲステロン濃度を投与開始時及び黄体期後期に相当する時期に測定した。その結果、排卵相当期の血漿中LH、FSH濃度は投与開始時と同程度に抑制されており、黄体期後期に相当する時期のプロゲステロン濃度も低値を示したことから、本剤は排卵を抑制することが確認された¹⁾ 。

健康成人女性28例に本剤と同一の製剤を連続21日間投与し、投与2～21日目の間に子宮内膜の形態を観察した結果、子宮内膜の形態は正常月経周期と比較し、より早期の分泌期様変化と腺上皮の形成不全を示すなど、受精卵の着床に適さない変化が認められた¹⁴⁾ （外国人データ）。

健康成人女性6例に本剤と同一の製剤を連続21日間投与し、周期各時点における頸管粘液の性状及び粘液中の精子移動速度を非投与例と比較した。その結果、投与例の頸管粘液は密度の高い線維状構造で、非投与例の黄体期の所見に類似していた。また、投与例の精子移動速度は周期を通じて低値であった¹²⁾ （外国人データ）。