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1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   本剤は主に肝で代謝されるため、 AUCが増大することがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット及びウサギ）において、胎盤通過性^1),2)及び胎児の骨格異常^3),4)（不完全骨化、過剰肋骨の発生頻度増加等）が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている⁵⁾。

1. 9.7.1 **本剤を適切に経口投与できると判断された場合にのみ投与すること。
2. 9.7.2 **5歳未満の患者に投与する場合には、観察を十分に行い、慎重に投与すること。これらの患者に投与した臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 *偽膜性大腸炎（クロストリディオイデス・ディフィシル関連下痢症）（頻度不明）

   腹痛、頻回な下痢があらわれた場合には、直ちに投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

本剤の投与により、尿が橙赤色となることがある。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人男性に、本剤550mg、1,100mg及び1,650mgを空腹時単回投与した結果、最大血漿中濃度到達時間及び血漿中半減期等の薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁶⁾。
   注）本剤の承認された用法及び用量は、リファキシミンとして1回400mgを1日3回食後に経口投与である。
   
   

   投与量	例数	AUC0-∞ （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmaxa） （hr）	t1/2 （hr）
   550mg	8	11.32±5.32	3.055±1.631	1.0 （0.5-1.5）	4.21±2.12
   1,100mg	8	29.47±12.87b）	7.09±4.25	1.5 （0.5-4）	4.73±1.53b）
   1,650mg	8	16.08±3.52	5.521±2.746	0.8 （0.5-4）	4.20±1.56
   a）中央値（範囲）, b）7例 （平均値±標準偏差）

   

2. 16.1.2 肝性脳症患者

   日本人肝性脳症患者に、本剤400mgを1日3回14日間食後経口投与した臨床試験における、Child-Pugh分類別の薬物動態パラメータ（投与8～14日目に測定）を下表に示す⁷⁾。

   Child-Pugh	例数	AUC0-4 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmaxa） （hr）
   A	4	73.12±55.27	27.04±17.36	2.5 （1-4）
   B	25	82.41±44.62	32.3±21.0	2.0 （0-4）
   C	9	110.52±80.64	37.36±22.18	4.0 （0-4）
   a）中央値（範囲） （平均値±標準偏差）

3. 16.1.3 **小児肝性脳症患者

   日本人小児肝性脳症患者21例に、本剤400mgを1日3回12週間投与し、得られた103点の血漿中薬物濃度データを用いて母集団薬物動態解析を行った。その結果、薬物動態に影響を及ぼす共変量はなく、1回400mgを1日3回投与したときの定常状態のシミュレーションにより推定された1日のうちの1回目投与時の薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁸⁾。

   例数	AUC0-4 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmaxa） （hr）
   21	75.7±33.7	21.4±9.5	2.0（1.8-2.0）
   a）中央値（範囲） （平均値±標準偏差）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性8例に、本剤550mgを食後（高脂肪食：900kcal以上、脂質35％以上）又は空腹時に投与した結果、C_maxは同様であったが、食後投与で吸収（T_max）が遅延し（空腹時：1.0時間、食後：3.0時間）、AUC_0-∞が58.1％増加した。本検討は本剤とは異なる製剤（275mg錠）にて実施した⁶⁾。
   注）本剤の承認された用法及び用量は、リファキシミンとして1回400mgを1日3回食後に経口投与である。

健康被験者及び肝性脳症の既往がある肝機能障害患者に本剤550mgを反復経口投与した後のリファキシミンの血漿タンパク結合率は健康被験者で67.5±3.7％、肝機能障害患者で62.0±4.4％であった⁹⁾（外国人データ）。
注）本剤の承認された用法及び用量は、リファキシミンとして1回400mgを1日3回食後に経口投与である。

in vitro試験において、以下が報告されている。

• ヒト肝ミクロソーム及びCYP分子種発現系を用いてリファキシミンの代謝を評価した結果、リファキシミンは主にCYP3A4で代謝された¹⁰⁾。
• 肝代謝酵素誘導試験において、リファキシミンはCYP1A2を誘導しなかったが、CYP2B6及びCYP3A4に対して弱い誘導作用を示した¹¹⁾。
• リファキシミンはCYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4を阻害しなかった¹²⁾。

1. 16.5.1 健康被験者へ¹⁴C標識した本剤400mgを単回経口投与した場合、総放射能の回収率は96.94％であった。そのうち、96.62％が糞便中からほぼ未変化体として回収され、0.32％は経口投与後48時間以内に尿中から回収された¹³⁾（外国人データ）。
2. 16.5.2 肝性脳症患者に本剤600mg/日、1,200mg/日及び2,400mg/日を7日間反復経口投与した場合、最終投与後24時間までの尿中未変化体排泄率は投与量の0.06～0.1％であった¹⁴⁾（外国人データ）。
   注）本剤の承認された用法及び用量は、リファキシミンとして1回400mgを1日3回食後に経口投与である。

1. 16.7.1 in vitro試験成績

   in vitro試験において、以下が報告されている。

   • リファキシミンはP-gp¹⁵⁾、OATP1A2、OATP1B1及びOATP1B3¹⁶⁾の基質であった。
   • リファキシミンはP-gp、多剤耐性関連タンパク2（MRP2）、MRP4、胆汁酸塩排出ポンプ（BSEP）及び乳癌耐性タンパク（BCRP）に対して阻害作用を示した^17),18),19)。また、リファキシミンはOATP1A2、OATP1B1及びOATP1B3に対して阻害作用を示したが、OATP2B1は阻害しなかった。
2. 16.7.2 リファキシミンの薬物動態に及ぼす併用薬の影響

   併用薬	併用薬の 投与量	本剤の 投与量	例数	リファキシミンの 薬物動態パラメータ比 （併用時／単独投与時） ［90％信頼区間］
   				AUC	Cmax
   シクロスポリン20) （外国人データ）	600mg 単回	550mg 単回	27	149 ［119～187］	88.3 ［76.2～102］

3. 16.7.3 併用薬の薬物動態に及ぼすリファキシミンの影響

   併用薬	併用薬の 投与量	本剤の 投与量	例数	併用薬の 薬物動態パラメータ比 （併用時／単独投与時） ［90％信頼区間］
   				AUC	Cmax
   ミダゾラム21) （外国人データ）	2mg 単回	550mg TID	24	0.913 ［0.750～1.11］	0.948 ［0.800～1.12］
   経口避妊薬22) エチニルエストラジオール（EE）・ノルゲスチメート（NGM） （外国人データ）	EE：0.025mg 単回 NGM：0.25mg 単回	550mg TID	39	エチニルエストラジオール
   				1.02 ［0.915～1.13］	0.753 ［0.671～0.843］
   				17-デアセチルノルゲスチメートa）
   				0.930 ［0.856～1.01］	0.869 ［0.784～0.963］
   				ノルゲストレルa）
   				0.890 ［0.747～1.06］	0.858 ［0.744～0.988］
   TID：1日3回、a）ノルゲスチメートの活性代謝物

   注）本剤の承認された用法及び用量は、リファキシミンとして1回400mgを1日3回食後に経口投与である。

1. 17.1.1 国内Ⅱ/Ⅲ相試験（成人）

   肝性脳症患者を対象とし、ラクチトールを対照とした無作為化並行群間比較試験（評価者盲検）を実施した（本剤の用法・用量は、本剤400mgを1日3回14日間食後経口投与）。血中アンモニア濃度、PSE指数及び肝性脳症昏睡度の変化は以下のとおりであった⁷⁾。

   		本剤群	ラクチトール群
   血中アンモニア濃度（μg/dL）	ベースライン	134.89±49.24（84）	136.44±42.72（87）
   	最終評価時	119.46±59.45（81）	125.40±56.63（85）
   PSE指数a）	ベースライン	0.33±0.11（84）	0.33±0.10（87）
   	最終評価時	0.20±0.14（80）	0.23±0.17（84）
   肝性脳症昏睡度b）	ベースライン	1.2±0.4（84）	1.2±0.4（87）
   	最終評価時	0.6±0.6（80）	0.6±0.7（84）
   平均値±標準偏差（例数） a）肝性脳症昏睡度、血中アンモニア、羽ばたき振戦及び精神神経機能（Number connection test-A）の結果を一元化した指数 b）犬山シンポジウム昏睡度分類

   国内第Ⅱ/Ⅲ相試験及び国内第Ⅲ相試験において本剤を投与した157例中21例（13.4%）に副作用が認められた。発現した主な副作用は、便秘4例（2.5%）、下痢2例（1.3%）等であった^7),23)。

2. 17.1.2 **国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（小児）

   18歳未満の小児肝性脳症患者［肝硬変、胆道閉鎖症、門脈圧亢進症（バンチ症候群を含む）、先天性門脈欠損症（門脈大循環短絡を含む）、Wilson病、尿素サイクル異常症（慢性期）、リジン尿性蛋白不耐症のいずれかを有する者］を対象とし、非対照非盲検試験を実施した（本剤の用法・用量は、本剤400mgを1日3回12週間経口投与）。5歳以上の患者が組み入れられ、血中アンモニア濃度及び肝性脳症昏睡度の変化は以下のとおりであった²⁴⁾。

   血中アンモニア濃度（μg/dL）	ベースライン	96.99±33.40（20）
   	最終評価時	86.04±30.82（20）
   肝性脳症昏睡度a）	ベースライン	0.70±0.25（20）
   	最終評価時	0.45±0.32（20）
   平均値±標準偏差（例数） a）小児肝性脳症昏睡度分類又は犬山シンポジウム昏睡度分類

   国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（小児）において本剤を投与した21例中3例（14.3%）に副作用が認められた。発現した副作用は、腹痛、悪心、血中ビリルビン増加各1例（4.8%）であった。

リファキシミンは、細菌のDNA依存性RNAポリメラーゼに結合し、RNA合成を阻害することが示唆されている²⁵⁾。

リファキシミンは、好気性グラム陽性菌、通性嫌気性グラム陰性菌などに対し抗菌活性を示した^26),27)。

ラット肝性脳症モデルにおいて、リファキシミンは昏睡の発症及び静脈血中アンモニア濃度を用量依存的に抑制した²⁸⁾。

1. 18.4.1 リファキシミンに対する耐性は、主にDNA依存性RNAポリメラーゼ遺伝子の点突然変異により発生することが示唆されている²⁹⁾。
2. 18.4.2 他のリファマイシン系抗菌薬であるリファンピシンについても、DNA依存性RNAポリメラーゼ遺伝子の点突然変異が耐性に寄与しているが³⁰⁾、in vivo試験において、リファキシミン投与後における結核菌のリファキシミン及びリファンピシンに対する感受性低下は認められなかった^31),32)。