医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 **アルコール多量常飲者

   肝障害があらわれやすくなる。,

2. 9.1.2 **絶食・低栄養状態・摂食障害等によるグルタチオン欠乏、脱水症状のある患者

   肝障害があらわれやすくなる。

3. 9.1.3 **消化性潰瘍又はその既往歴のある患者

   症状が悪化又は再発を促すおそれがある。

4. 9.1.4 **血液の異常又はその既往歴のある患者

   症状が悪化又は再発を促すおそれがある。

5. 9.1.5 出血傾向のある患者

   血小板機能異常が起こることがある。

6. 9.1.6 **心機能異常のある患者

   症状が悪化又は心不全が増悪するおそれがある。

7. 9.1.7 **気管支喘息のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

8. 9.1.8 **アスピリン喘息（非ステロイド性消炎鎮痛剤による喘息発作の誘発）又はその既往歴のある患者

   アスピリン喘息の発症にプロスタグランジン合成阻害作用が関与していると考えられ、症状が悪化又は再発を促すおそれがある。,

9. 9.1.9 感染症を合併している患者

   必要に応じて適切な抗菌剤を併用し、観察を十分に行い慎重に投与すること。感染症を不顕性化するおそれがある。

1. 9.2.1 **腎障害又はその既往歴のある患者

   投与量の減量、投与間隔の延長を考慮すること。症状が悪化又は再発を促すおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   投与しないこと。重篤な転帰をとるおそれがある。

2. 9.3.2 **肝障害又はその既往歴のある患者（重篤な肝障害のある患者を除く）

   肝機能が悪化するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、次のリスクを考慮し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

• 妊娠後期の女性への投与により、胎児に動脈管収縮を起こすことがある。
• 妊娠後期のラットに投与した実験で、弱い胎仔の動脈管収縮が報告されている¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

1. 9.7.1 副作用の発現に特に注意し、必要最小限の使用にとどめるなど慎重に投与すること。,
2. 9.7.2 低出生体重児、新生児及び3カ月未満の乳児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

副作用の発現に特に注意し、少量から投与を開始し、必要最小限の使用にとどめるなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

1. 11.1.1 **ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、全身紅潮、血管浮腫、蕁麻疹等）があらわれることがある。

2. 11.1.2 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、急性汎発性発疹性膿疱症（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 **喘息発作の誘発（頻度不明）

   ,

4. 11.1.4 **劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   劇症肝炎、AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。,,,,,

5. 11.1.5 **顆粒球減少症（頻度不明）

6. 11.1.6 間質性肺炎（頻度不明）

   咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 **間質性腎炎、急性腎障害（いずれも頻度不明）

8. 11.1.8 *薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。

1. 14.1.1 低温下では、結晶析出の可能性がある。結晶が析出した場合は、湯煎（60℃以下）にて加温溶解後、放冷して使用すること。

1. 14.2.1 針は、ゴム栓の刻印部（〇印）に垂直にゆっくり刺すこと。斜めに刺した場合、削り片の混入及び液漏れの原因となるおそれがある。また、針は同一箇所に繰り返し刺さないこと。
2. 14.2.2 本剤への他剤の混注は行わないこと。
3. 14.2.3 容器の目盛りは目安として使用すること。
4. 14.2.4 残液は使用しないこと。

1. 15.1.1 類似化合物（フェナセチン）の長期投与により、血色素異常を起こすことがある。
2. 15.1.2 腎盂及び膀胱腫瘍の患者を調査したところ、類似化合物（フェナセチン）製剤を長期・大量に使用（例：総服用量1.5～27kg、服用期間4～30年）していた人が多いとの報告がある。
3. 15.1.3 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的な不妊が認められたとの報告がある。

類似化合物（フェナセチン）を長期・大量投与した動物実験で、腫瘍発生が認められたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 日本人健康成人男性に本剤30、65、100mL（アセトアミノフェンとして300、650、1000mg）をいずれも15分かけて静脈内投与したとき、血漿中アセトアミノフェン濃度推移及び薬物動態パラメータは以下に示すとおりであった。用量にかかわらず、血漿中濃度は投与終了直後にC_maxに達した後、約2.5時間のt_1/2で低下した。300mgから1000mgの用量範囲で、血漿中アセトアミノフェン濃度のC_max及びAUCは用量に比例して増加し、線形性が認められた²⁾。

      

      血漿中アセトアミノフェンの薬物動態パラメータ

      用量	平均値（標準偏差）、例数＝8
      	AUC0-t （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	t1/2 （hr）	CL （L/hr/kg）	tmax （hr）
      300mg	17.38（ 1.87）	11.06（1.37）	2.79（0.28）	0.238（0.033）	0.25（0.0）
      650mg	44.29（ 4.15）	22.35（5.72）	2.83（0.37）	0.212（0.029）	0.25（0.0）
      1000mg	59.72（10.83）	46.17（5.93）	2.59（0.20）	0.253（0.042）	0.25（0.0）

   2. (2) 日本人健康成人男性に本剤100mLと経口製剤（いずれもアセトアミノフェンとして1000mg）をクロスオーバー法により単回投与（本剤の投与速度100mL/15分）したとき、血漿中アセトアミノフェン濃度推移及び薬物動態パラメータは以下に示すとおりであった。C_maxの増加、t_maxの短縮はあったが投与後30分以降の血漿中濃度は経口製剤と同様の推移を示し、AUCやt_1/2、尿中代謝物プロファイル等その他薬物動態パラメータに投与経路による違いは認められなかった³⁾。

      

      血漿中アセトアミノフェンの薬物動態パラメータ

      投与薬剤	例 数	平均値（標準偏差）
      		AUC0-t （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	t1/2 （hr）	CL （L/hr/kg）	tmax （hr）
      アセトアミノフェン静注液 （1000mg、1バイアル）	19	60.01（8.66）	43.01（6.62）	2.72（0.38）	0.256（0.037）	0.25（0.0 ）
      アセトアミノフェン錠 （200mg、5錠）	20	53.62（9.87）	23.56（8.51）	2.78（0.47）	0.285（0.051）	0.49（0.24）

   3. (3) 本剤を小児には1.5mL/kg（アセトアミノフェンとして15mg/kg）及び成人には100mL（アセトアミノフェンとして1000mg）を単回静脈内投与した際の薬物動態パラメータの推定値を以下に要約する（外国人データ）⁴⁾。幼児及び青年におけるAUCは成人と同程度であるが、新生児及び乳児では成人より大きい。生後1カ月以上2歳未満の乳児及び28日齢までの新生児においては、用量をそれぞれ33%及び50%減量し、投与間隔を6時間以上空けることにより、2歳以上の小児と同様のAUCが得られることが、乳児及び新生児の薬物動態データに基づいた用量シミュレーションにより示されている^注2)。

      サブ集団	平均値（標準偏差）
      	AUC （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	t1/2 （hr）	CL （L/hr/kg）	Vss （L/kg）
      新生児	62（11）	25（ 4）	7.0（2.7）	0.12（0.04）	1.1（0.2）
      乳　児	57（54）	29（24）	4.2（2.9）	0.29（0.15）	1.1（0.3）
      幼　児	38（ 8）	29（ 7）	3.0（1.5）	0.34（0.10）	1.2（0.3）
      青　年	41（ 7）	31（ 9）	2.9（0.7）	0.29（0.08）	1.1（0.3）
      成　人	43（11）	28（21）	2.4（0.6）	0.27（0.08）	0.8（0.2）

      注2) 乳児及び2歳未満の幼児における用法・用量は以下のとおりである。
      通常、乳児及び2歳未満の幼児にはアセトアミノフェンとして、体重1kgあたり1回7.5mgを15分かけて静脈内投与し、投与間隔は4～6時間以上とする。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日総量として30mg/kgを限度とする。

2. 16.1.2 反復投与

   日本人健康成人男性に本剤65mL（アセトアミノフェンとして650mg）を1日6回（4時間毎）2日間反復静脈内投与（投与速度65mL/15分）又は本剤100mL（アセトアミノフェンとして1000mg）を1日4回（6時間毎）2日間反復静脈内投与（投与速度100mL/15分）したときの薬物動態パラメータは以下に示すとおりであった。いずれも反復投与開始後12時間までに定常状態に達し、蓄積性は認められなかった²⁾。

   血漿中アセトアミノフェンの薬物動態パラメータ

   用量	投与 （回）	平均値（標準偏差）、例数＝8
   		AUCτ （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	t1/2 （hr）	CL （L/hr/kg）	tmax （hr）
   650mg	1	30.66（ 4.62）	31.22（1.95）	2.53（0.32）	0.244（0.033）	0.25（0.0）
   	12	44.34（ 6.42）	32.47（3.47）	2.61（0.21）	0.241（0.021）	0.25（0.0）
   1000mg	1	52.35（ 5.77）	42.05（7.13）	2.39（0.14）	0.274（0.035）	0.25（0.0）
   	8	64.37（11.31）	49.23（5.28）	2.65（0.32）	0.268（0.038）	0.25（0.0）

1. 16.3.1 アセトアミノフェンの血漿蛋白結合率は低く、血漿中濃度60μg/mLまでは結合はみられず、血漿中濃度280μg/mLにおいても約20%であった（外国人データ）⁵⁾。
2. 16.3.2 妊娠した女性を対象とした試験で、アセトアミノフェンの経胎盤移行が示されている（外国人データ）⁶⁾。

アセトアミノフェンの代謝は主に肝臓で行われ、主な代謝経路には、グルクロン酸抱合、硫酸抱合、チトクロムP450を介した酸化的代謝経路の3つがある。チトクロムP450を介した酸化的代謝経路では、主としてCYP2E1により反応性中間代謝物［N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（NAPQI）］が生成される。治療用量では、NAPQIは迅速にグルタチオン抱合を受け、その後さらに代謝されてシステイン及びメルカプツール酸との抱合体を形成する⁷⁾。

アセトアミノフェン代謝物は主に尿中に排泄される。日本人成人男性に本剤100mL（アセトアミノフェンとして1000mg）を投与したとき、投与量の約80%が12時間以内に、90%以上が48時間以内に尿中に排泄された。また、アセトアミノフェン未変化体及び各代謝物の尿中累積排泄率は、経口製剤と同程度であった³⁾。

• 〈成人における疼痛〉
  1. 17.1.1 海外第Ⅲ相臨床試験

     第三大臼歯抜歯後に中等度以上の疼痛を認めた患者152例を対象として、本剤100mL（アセトアミノフェンとして1000mg）、プロパセタモール^注3)2000mg又はプラセボを単回投与（投与速度100mL/15分）した。投与後0.25～6時間までの各評価時点における本剤投与群の痛みの改善度は、いずれの時点においても、プラセボ投与群に比して有意な差が認められた（0.25～6時間の全時点でp＜0.001）。

     本剤投与群の有害事象発現率は27.5%（14/51例）で、主な有害事象はめまい4例（7.8%）、遅延性の術後痛3例（5.9%）であった⁸⁾。

• 〈小児における疼痛〉^注4)
  1. 17.1.2 海外第Ⅲ相臨床試験

     鼡径ヘルニア修復術を受け、術後に中等度以上の痛みを認めた小児患者185例（1～12歳）を対象として、本剤1.5mL/kg（アセトアミノフェンとして15mg/kg）又はプロパセタモール^注3)30mg/kgを15分かけて単回投与した。投与後0.25～6時間までの各評価時点において疼痛強度をVisual Analog Scale（VAS）で評価し、ベースラインからの疼痛強度の差により鎮痛効果を評価したところ、いずれの時点においても、本剤投与群とプロパセタモール投与群で同程度の疼痛強度差が認められた。

     本剤投与群の有害事象発現率は21.1%（20/95例）で、主な有害事象は注入部位疼痛14例（14.7%）、嘔吐5例（5.3%）であった⁹⁾。

• 〈小児における発熱〉^注4)
  1. 17.1.3 海外第Ⅲ相臨床試験

     感染症による急性発熱（直腸体温38.5～41℃）のある小児患者（1カ月～12歳）67例を対象として、本剤1.5mL/kg（アセトアミノフェンとして15mg/kg）又はプロパセタモール^注3)30mg/kgを15分かけて単回投与した。投与後6時間の体温変化を評価したところ、ベースライン時の体温39.4℃に対し、本剤投与群の平均最大体温低下は1.9℃であり、体温は投与後2時間で38℃以下になり、そのままの状態を3.5時間維持した。

     本剤投与群の有害事象発現率は14.3%（5/35例）で、主な有害事象は局所の痛みもしくは反応2例（5.7%）、嘔吐1例（2.9%）であった¹⁰⁾。

     注3) 対照薬として用いられているプロパセタモールはアセトアミノフェンのプロドラッグであり、血漿エステラーゼによって速やかにアセトアミノフェンとジエチルグリシンに変換される（プロパセタモール2000mgは約1000mgのアセトアミノフェンに変換される）。国内未承認の医薬品である。
     注4) 乳児及び2歳未満の幼児における用法・用量は以下のとおりである。
     通常、乳児及び2歳未満の幼児にはアセトアミノフェンとして、体重1kgあたり1回7.5mgを15分かけて静脈内投与し、投与間隔は4～6時間以上とする。なお、年齢、症状により適宜増減するが、1日総量として30mg/kgを限度とする。

アセトアミノフェンの作用の正確な部位や機序は完全には解明されていないが、解熱剤としての有効性は視床下部の体温調節中枢への作用に起因するとされ、鎮痛作用は視床と大脳皮質に作用して痛覚閾値を上昇させることによると考えられている。作用機序としては、中枢神経系に作用し、プロスタグランジン（PG）合成、カンナビノイド受容体系又はセロトニン作動系などに影響を及ぼすと考えられている¹¹⁾。

アセトアミノフェンの静脈内単回投与は、雄マウスを用いたフェニルベンゾキノン腹腔内投与による侵害受容反応に対して鎮痛作用を示した¹²⁾。