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1. 9.1.1 ベンゾジアゼピン系薬剤を長期間にわたり高用量投与している患者

   急激な投与を避け、緩徐に静脈内投与するよう注意すること。離脱症状があらわれた場合はベンゾジアゼピン系薬剤を緩徐に静脈内投与するなど適切な処置を行うこと。急速に静脈内投与すると、ベンゾジアゼピン系薬剤の離脱症状が出現することがある。

2. 9.1.2 手術前あるいは鎮静される前の不安の程度が高い患者、特に冠動脈疾患を有する患者

   少量より投与を開始し、患者個々に必要量を投与するよう注意すること。早期に覚醒させるよりもある程度鎮静状態を保つほうが良い場合が多い。

3. 9.1.3 ICU領域における高血圧を有する患者

   少量より投与を開始し、患者個々に必要量を投与するよう注意すること。覚醒時に血圧上昇がみられることがある。

4. 9.1.4 ベンゾジアゼピン系薬剤を投与されている重症頭部外傷患者又は不安定な頭蓋内圧を有する患者

   ベンゾジアゼピン系薬剤の解除に伴い、頭蓋内圧亢進が起こることがある。

5. 9.1.5 ベンゾジアゼピン系薬剤と三（四）環系抗うつ剤を服用している患者

   ベンゾジアゼピン系薬剤の作用低下に伴い、抗うつ剤の中毒症状（自律神経系症状等）が顕在化することがある。

覚醒後も患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。ベンゾジアゼピン系薬剤の作用消失時間の延長が考えられる。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

投与に際しては患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。高齢者はベンゾジアゼピン系薬剤の作用に対し感受性が高い。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   観察を十分に行い、蕁麻疹、顔面蒼白、血圧低下、呼吸困難、嘔気等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

使用時には、以下の点に注意すること。

• 感染に対する配慮をすること。
• シリンジが破損するおそれがあるので、シリンジを鉗子等で叩くなど、強い衝撃を与えないこと。
• 押子（プランジャー）が外れたり、ガスケットが変形し薬液が漏出したりするおそれがあるので押子のみを持たないこと。

1. 14.2.1 シリンジポンプでは使用しないこと。
2. 14.2.2 使用に際しては、ブリスター包装を開封口からゆっくり開け、外筒（バレル）を持って取り出すこと。
3. 14.2.3 筒先のキャップをゆっくり回転させながら外して、注射針等に確実に接続すること。キャップを外した後は、筒先に触れないこと。

開封後の使用は1回限りとし、使用後の残液はシリンジとともに速やかに廃棄すること。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子に1、2、4mg^注1)を静脈内投与したときの血漿中未変化体の消失半減期は49～52分であり、血漿中濃度曲線下面積は投与量に比例して増加し、分布容積及び血漿クリアランスは投与量にかかわらず一定であった¹⁾。

   

健康成人男子に静脈内投与したとき、大部分がエチルエステルの加水分解によりカルボン酸体に代謝された後、その約40%がグルクロン酸抱合体に変化した¹⁾。

健康成人男子に静脈内投与したとき、代謝物（カルボン酸体及びそのグルクロン酸抱合体）は尿中に速やかに排泄された¹⁾。

ベンゾジアゼピン系薬剤の薬動力学的パラメータはフルマゼニルの存在下でも影響を受けなかった^2),3)（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   全身麻酔時にフルニトラゼパムにより導入、吸入麻酔薬で維持され、手術終了後も鎮静状態にある患者（129例）を対象として、フルマゼニル0.2mg/2mL又はプラセボ2mLを投与し、投与後4分以降鎮静状態にある（覚醒しない）場合には総投与量10mLまで1分ごとに1mLずつ追加投与した。鎮静からの覚醒に関する総合効果が「有効」以上の割合はフルマゼニル群で82.5%、プラセボ群で20.6%であり、フルマゼニル群で有意（p＜0.001）に高かった。

   副作用はフルマゼニル群で7.7%（5/65例）に認められ、興奮2例、不穏、体動、徐脈各1例であった⁴⁾。

   また、局所麻酔（脊椎麻酔、硬膜外麻酔）時にジアゼパムで鎮静されて非開腹手術を受け、手術終了時にジアゼパムによると考えられる呼吸抑制が認められた患者（8例）を対象に、フルマゼニル0.2mgを静脈内投与し、呼吸抑制に対する拮抗作用を検討した。フルマゼニル投与後10分にはジアゼパム投与後に比し一回換気量の有意な増加（p＜0.01）と炭酸ガス換気応答曲線の傾きの有意な上昇（p＜0.05）及びPaCO₂の有意な低下（p＜0.01）が認められた⁵⁾。

ベンゾジアゼピン受容体は中枢においてGABA受容体と複合体を作っており、ベンゾジアゼピンはGABAの感受性を調節している。フルマゼニルはベンゾジアゼピン受容体に結合するが、固有活性をほとんどもっておらず、ベンゾジアゼピン受容体に結合しているベンゾジアゼピン系薬剤と置き換わることにより、ベンゾジアゼピン系薬剤の薬効を消失させる⁶⁾。

ジアゼパム、フルニトラゼパム及びミダゾラム等のベンゾジアゼピン系薬剤による中枢作用（リスザル及びラットの睡眠、マウスの抗痙攣、筋弛緩及びラットの抗葛藤）に対して拮抗した^7),8)。

一方、フェノバルビタール及びメプロバメート等、ベンゾジアゼピン受容体に作用しない中枢抑制薬による作用に対して拮抗しなかった^7),8),9)。

行動薬理（マウス、ラット、イヌ、リスザル）^7),8)、電気生理（ネコ、ラット）⁹⁾及び神経科学実験（ラット）^10),11)の結果より、フルマゼニルは中枢型ベンゾジアゼピン受容体に高い親和性を有し、特異的な拮抗作用を示した。

単独投与では筋弛緩作用、抗葛藤作用及び痙攣誘発作用等のベンゾジアゼピン受容体を介する作用を示さなかった^7),8)。

また、ペンテトラゾール誘発強直性痙攣については高用量で発現までの時間の延長及び自発脳波の徐波化、即ち、非常に弱い固有活性を示した¹²⁾。